嵌合抗原受體(tǐ)（CAR）T細胞療法是一(yī)種從患者血液中(zhōng)分(fēn)離(lí)出T細胞，然後在實驗室對其進行基因改造以識别癌細胞，這些改造後的T細胞被重新輸注到患者體(tǐ)内後，大(dà)量增殖并攻擊癌細胞的治療方法。目前，該療法在涉及前B細胞急性淋巴細胞白(bái)血病（ALL）或B細胞淋巴瘤的早期臨床試驗中(zhōng)取得了成功，徹底改變了抗癌療法，爲難治性标準患者提供了潛在的治療選擇治療。然而，盡管該療法在急性淋巴細胞性白(bái)血病（ALL）和各種非霍奇金淋巴瘤亞型患者中(zhōng)的應答率高達80%-90%，但在慢(màn)性淋巴細胞白(bái)血病(CLL)患者中(zhōng)反應并不顯著，常常産生(shēng)耐藥性，目前這種耐藥性原因尚未清晰。

近期，諾華(Novartis) 出資(zī)支持的賓夕法尼亞大(dà)學的一(yī)項研究，發現了一(yī)種克服慢(màn)性淋巴細胞白(bái)血病(CLL)的CAR-T耐藥性的新方法。該研究團隊證明，可以通過抑制溴結構域和額外(wài)末端 (BET) 蛋白(bái)來改善CAR-T細胞的功能，從而減少T細胞耗竭，提高T細胞在體(tǐ)内的擴增能力。

通常，接受過化療的患者，體(tǐ)内T細胞多被耗竭，高度增殖性記憶T細胞數量較少。研究人員(yuán)假設耗盡的T細胞可能是慢(màn)性淋巴細胞白(bái)血病(CLL)患者耐藥背後的原因，并研究了幾名接受過治療的CLL患者的CAR-T細胞。

CD19 CAR-T細胞療法在B細胞惡性腫瘤患者中(zhōng)顯示出顯着的活性

在這些細胞中(zhōng)，研究人員(yuán)發現BET會降低CAR（嵌合抗原受體(tǐ)）的表達。當他們用一(yī)種叫做JQ1的BET小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)抑制時，BET抑制降低了TET2甲基胞嘧啶雙加氧酶和TET2催化結構域的強制表達，消除了BET蛋白(bái)靶向在CAR-T細胞中(zhōng)的效力增強作用，提供了一(yī)種将BET蛋白(bái)與T細胞功能障礙聯系起來的機制。

BET蛋白(bái)阻斷改善了CAR-T細胞衰竭，表現爲抑制性受體(tǐ)減少、代謝适應性增強、增殖能力增加以及T細胞重振的轉錄組學特征豐富。因此，調節BET表觀遺傳可能會提高基于細胞免疫療法的療效。

JQ1重振無反應CLL患者功能失調的CAR T 細胞

更重要的是，JQ1提高了某些細胞因子和趨化因子的水平，比如改善了 CLL 患者功能失調的 CD8 + CAR-T 細胞中(zhōng)線粒體(tǐ)呼吸和糖酵解的抑制——之前的研究表明，免疫細胞産生(shēng)的蛋白(bái)質是CAR-T在一(yī)些CLL患者中(zhōng)取得成功的關鍵。

目前，賓夕法尼亞大(dà)學 Fraietta 的團隊正在計劃進一(yī)步研究，以更好地闡明免疫通路如何促成 JQ1 對 CAR-T 細胞的影響。

誇克醫藥時刻關注Car-T領域的發展