随着仿制藥的競争愈演愈烈，越來越多的藥企迫切需要找到自己新的出路。新藥研發無論是金錢還是時間都耗費(fèi)頗多，并且風險巨大(dà)，此時改良型新藥不失爲一(yī)個不錯的方向。 本文介紹美國的505(b)(2)申報的一(yī)般要求，爲中(zhōng)國的改良型新藥搖旗呐喊！

 

1.505(b)(2)監管途徑介紹

 

505(b)(2)新藥申請(NDA)是美國食品和藥品監督管理局（FDA）批準藥物(wù)的三條途徑之一(yī)，是由1984年“哈奇-瓦克斯曼修正案”創建的，部分(fēn)是爲了幫助藥企避免不必要的重複研究。

 

505(b)(2)NDA應包含完整的安全和有效性報告，但允許其批準所需的一(yī)些信息，例如關于活性成分(fēn)的安全和有效性信息，可以來自申請人未進行的研究或不是爲申請人做的研究。與505(b)(1)相比，505(b)(2)批準的成本更低，批準的速度更快，同時可以創造新的，獨特的具有巨大(dà)商(shāng)業價值的産品。

 

2.什麽是具有505(b)(2)潛力的藥物(wù)

 

藥企可能希望創造一(yī)種新的劑型，其作用更快，或以一(yī)種新穎的方式将兩種有效成分(fēn)結合在一(yī)起，或者提供給病人或醫生(shēng)相比之前産品更好的給藥途徑或者給藥機制。此外(wài)，藥企可能發現某個已被批準的藥物(wù)有了新的适應症，或者處方藥和OTC藥之間的轉換。這些新産品通常含有現有已批準藥物(wù)中(zhōng)的已知(zhī)成分(fēn)，因此公司隻需在已批準藥物(wù)和新的藥物(wù)或新的适應症之間架起一(yī)座橋梁。在歐洲，類似于505(b)(2)途徑的是2001/83/EC号指令第10條的綜合程序。在中(zhōng)國，類似于505(b)(2)途徑的是改良型新藥。

 

505(b)(2)對于制藥公司和仿制藥公司尤其有價值，因爲這些公司希望減輕它們的競争壓力，同時希望能從免除大(dà)多數非臨床研究以及廣泛的安全和有效性測試的開(kāi)發過程中(zhōng)獲益。

 

由于之前的藥物(wù)已被批準，風險相對較低。

成本低，研究内容少，發展速度較快。

可獲得三年、五年或七年的市場獨占權。

 

啓動

 

（1）識别候選藥物(wù)

雖然505(b)(2)途徑爲藥物(wù)提供了一(yī)個快速批準的機會，但該途徑是否成功取決于選擇具有市場差異化、低研發風險和高利潤潛力的産品。

（2）理想的505(b)(2)候選藥物(wù)

有新适應症的藥物(wù)

改變劑型、劑量、處方、給藥方案或給藥途徑的藥物(wù)

新組合産品

現有藥物(wù)的前體(tǐ)藥物(wù)

某些情況下(xià)，含有新活性成分(fēn)的藥物(wù)

（3）505(b)(2)的潛在類型包括

 

品牌仿制藥

 

DESI藥物(wù)（1938年至1962年進入市場，僅僅依照安全性批準（沒有進行有效性确認）的藥品）

 

前藥

 

孤兒藥

 

給藥裝置組合産品

 

生(shēng)物(wù)仿制藥，即所謂的生(shēng)物(wù)類似物(wù)，不适用于505(b)(2)。

 

可行性

 

候選藥物(wù)評估

 

對候選藥物(wù)進行開(kāi)發前評估對于爲投資(zī)者确立産品概念的價值主張和減少代價高昂的錯誤風險至關重要。爲了建立能夠證實産品潛在價值的證據，必須考慮以下(xià)問題：

（1）科學可行性：該産品在科學上有意義麽？比如，配方是否穩定和容易制造？生(shēng)産上是否可以放(fàng)大(dà)？活性成分(fēn)和非活性成分(fēn)是否可用并負擔得起？

（2）醫學可行性：該産品在醫學上是否有明确的優勢?它是有效的解決了一(yī)個問題，還是以一(yī)種獨特的方式解決了問題？它是否具有可接受的風險/收益比？是否有證據表明該産品對目标病人群體(tǐ)有吸引力？

（3）監管可行性：需要哪些臨床試驗或其它數據才能獲得批準？能否加快研發？能否獲得市場獨占權？對于最終的市場銷售，說明書(shū)可以提供哪些獨特的信息？

（4）商(shāng)業可行性：這種産品有可行的市場麽？未來競争或替代的潛力是什麽？怎麽能确定收回回報？怎麽制定最優價格？

（5）産品計劃：505(b)(1)申請中(zhōng)從“有前途的分(fēn)子”進行到“批準的藥物(wù)”，是一(yī)個漫長、困難、危險和昂貴的過程。一(yī)般來說，按照505(b)(1)途徑批準藥物(wù)—需要完成新的研究，以确定藥物(wù)在某一(yī)特定疾病或條件下(xià)的安全性和有效性，可能需要申請者15年的時間和數十億美元。由于505(b)(2)産品可以部分(fēn)依賴FDA關于先前活性成分(fēn)的安全性和有效性數據，因此在産品規劃階段，505(b)(2)的研究人員(yuán)就應設法将這些現有數據整合到産品的整體(tǐ)開(kāi)發戰略中(zhōng)，以減少其規模、範圍、時間表，從而降低成本。

 

除了代表一(yī)條更快、更便宜的市場途徑之外(wài)，505(b)(2)途徑下(xià)批準的産品有時也可以有資(zī)格獲得幾種類型的市場獨占權，例如孤兒藥物(wù)獨占權(七年)、新的化學實體(tǐ)獨占權(五年)、“其他”獨占權(如果符合某些标準，則“改變”爲三年)和兒科獨占權(現有專利/排他權增加六個月)。

 

在條件合适的情況下(xià)，通過加速批準和擴大(dà)市場獨占權，505(b)(2)是一(yī)種具有成本效益和商(shāng)業吸引力的途徑。

 

IND前

 

IND前會議

 

505(b)(2)如何取得成功？

 

505(b)(2)發起人可能犯的最大(dà)錯誤之一(yī)就是沒有不成功的IND前會議。

 

505(b)(2)與505(b)(1)差别很大(dà)：

 

首先，505(b)(2)與505(b)(1)的申報順序是不同的：505(b)(2)先從IND與FDA的會前會議開(kāi)始，然後轉向制劑開(kāi)發(必要時進行非臨床研究)，然後再提交IND文件。

第二，IND會議前505(b)(2)産品的目标與505(b)(1)的目标也不同。在IND會前會議上提出505(b)(2)發展戰略，目的是獲得FDA的投入，并與非臨床研究、化學、制造和控制(CMC)戰略以及臨床研究計劃取得一(yī)緻，以盡量減少需要開(kāi)展的新研究數量。對許多公司來說，獲得FDA的投入和成功啓動IND是獲得投資(zī)的關鍵步驟。

第三，所需研究的數量和類型各不相同。由于505(b)(2)允許使用公共數據或FDA先前的發現來代替試驗數據，一(yī)些開(kāi)發項目可能會開(kāi)展過渡性研究，排除需要進行的非臨床或臨床研究，或兩者兼而有之。

最後，研究的時間是不同的。由于505(b)(2)發展計劃在很大(dà)程度上依賴于現有的數據，非臨床和臨床研究往往可以同時開(kāi)始和并行發展，大(dà)大(dà)縮短了進入市場的總體(tǐ)時間。

 

這些差異加在一(yī)起是一(yī)項艱巨的多方面挑戰。如果處理不當，505(b)(2)開(kāi)發的早期步驟可能導緻産品開(kāi)發失敗。另一(yī)方面，如果管理得當，這些最初的步驟可能會給公司帶來重要的勝利，包括降低成本、明确獲得批準的途徑以及投資(zī)者的直接利益-早期的專家指導至關重要。

 

配方開(kāi)發

 

化學、制造和控制(CMC)戰略在505(b)(2)提交的文件中(zhōng)至關重要，因爲與參考産品相比，其配方、成分(fēn)和/或活性藥物(wù)成分(fēn)(API)經常發生(shēng)變化，必須對每一(yī)項變化的效果進行評估，以評估對安全性和有效性的任何影響。同時将新的、拟議的制劑與參考藥物(wù)的配方進行比較(通過過渡性研究)，解釋變化的理由，并确定新藥是安全、質量穩定和有效的，通常就可以構成505(b)(2)NDA的藥物(wù)開(kāi)發部分(fēn)的基礎。

 

非臨床

由于公共數據可以代替一(yī)部分(fēn)試驗數據，因此許多非臨床研究以及安全性和有效性測試就可以避免。

由于505(b)(2)申請者往往知(zhī)道藥物(wù)的安全概況和以前的有效性示範，風險減少，這就促進了投資(zī)吸引力。

505(b)(2)經常允許并行完成非臨床和臨床研究，從而進一(yī)步縮短這一(yī)過程。

 

一(yī)期臨床研究

在某些情況下(xià)，505(b)(2)使一(yī)期臨床研究能夠簡化爲一(yī)項研究。這項研究被稱爲一(yī)期臨床試驗的橋接研究，用于比較自制藥物(wù)的人體(tǐ)藥動學特征和參考産品的人體(tǐ)藥動學特征(臨床生(shēng)物(wù)等效性研究)。正确的做法是，一(yī)項過渡性研究可以讓公司參考原研藥物(wù)獲取相關的安全信息。505(b)(2)産品的一(yī)期臨床研究橋接研究的具體(tǐ)類型取決于自制産品的劑量形式和參比産品的性質。

 

二期臨床研究

二期臨床研究是505(b)(1)NDAs所要求的，目的是确定該産品的藥動學特征，确保患者的安全，并确定最低有效劑量和最大(dà)有效/耐受劑量。相反，某些505(b)(2)研發方案不需要二期臨床研究或三期臨床研究(例如，劑型變化可能僅依賴于第一(yī)階段的藥代動力學研究)。

 

三期臨床研究

對于标準的505(B)(1)NDA來說，三期臨床研究通常由兩項大(dà)型的、控制良好的研究(通常稱爲關鍵研究)組成，其中(zhōng)包括數百甚至數千名患者，旨在提供關于該産品安全性和有效性的統計和臨床意義的證據。但是，由于505(b)(2)可以部分(fēn)依賴現有數據，三期臨床研究研究往往是不必要的。

 

如果505(b)(2)需要進行三期臨床研究研究，例如要求批準已核準的活性成分(fēn)的前體(tǐ)藥物(wù)，則通常隻需要進行一(yī)項研究，而不是505(b)(1)項所需的兩項一(yī)般研究。

由于公共文獻或FDA數據庫中(zhōng)現有的信息，505(b)(2)産品臨床試驗可能需要較少的患者。

支持505(b)(2)提交的現有數據來源

先前FDA接受的數據，作爲營銷應用的一(yī)部分(fēn)。

公共領域的數據(包括未經FDA批準的适應症的數據)

國外(wài)臨床試驗數據。

 

提交NDA

 

NDA的制備和提交的成功在很大(dà)程度上取決于在整個開(kāi)發過程中(zhōng)預先規劃和對FDA期望的認識。爲了提高NDA提交的質量、組織和完整性，研發策略必須考慮FDA申報文件要求的詳細知(zhī)識、既定和公認方法的使用以及精确重點臨床研究的設計。

在提交之前，對生(shēng)物(wù)等效性研究和生(shēng)物(wù)分(fēn)析的審計可以加強向FDA提交數據的準确性，并有助于進一(yī)步加快藥物(wù)批準和市場推廣。

505(b)(1)可能需要十多年時間才能提交NDA，505(b)(2)途徑則可能在30個月内得到FDA的批準。

 

第四階段/商(shāng)業化

 

要使505(B)(2)項投資(zī)的回報最大(dà)化，關鍵是要制定一(yī)項增加新藥銷售能力的計劃。當對産品的可行性進行評估時，應該已經确定了該計劃的基礎，并提出了如下(xià)問題：需要什麽來确保收益？什麽是最優定價？應在此階段進行調查和回答，以确定如何最好地推動醫生(shēng)的偏好，消費(fèi)者的要求和銷售。

 

根據505(J)條批準的非專利藥品隻能獲得180天的獨占權，但505(b)(2)的藥品卻可能有資(zī)格獲得三年、五年或七年的獨占權。

 

誇克醫藥關注改良新藥的發展