2023-07-09
20年前,制藥業還是由小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)、生(shēng)物(wù)制劑所主導。但如今,科學家們正在創造“有生(shēng)命的藥物(wù)”:細胞療法。細胞療法,是指把活細胞送到患者體(tǐ)内,調節、替換或清除異常細胞,從而實現再生(shēng)修複或免疫治療的過程。現在的細胞療法發展趨勢如何,有多少産品和臨床研究?有研究者分(fēn)析了截止 2020 年8月的28種獲批上市的細胞治療産品(截止目前,更新到 32 種)和 1705 種當前活躍的細胞治療臨床試驗。
他們發現:和 6 年前相比,免疫細胞臨床試驗數量增長了2倍。細胞産品增加了18種,其中(zhōng)幹細胞和其他細胞仍占據優勢。這篇文章發表在期刊Bioengineering & Translational Medicine上。研究者将全球細胞治療産品分(fēn)爲三類:免疫細胞(11種)、幹細胞(21種)及其他細胞(組織特異性細胞,本文暫且不提)
1、免疫細胞産品
免疫細胞療法是利用人體(tǐ)免疫系統一(yī)部分(fēn),來對抗疾病的治療方法。目前,隻有 T 細胞和DC産品被批準上市。其中(zhōng)大(dà)多數 T 細胞産品是用于血液系統惡性腫瘤的CAR-T療法,而 DC 産品則用于治療實體(tǐ)腫瘤的疫苗。
CAR-T細胞産品
CAR-T 療法是近十年來研發的熱點成果。它的基本流程是從患者外(wài)周血中(zhōng)分(fēn)離(lí) T 細胞,在體(tǐ)外(wài)對 T 細胞進行基因改造,擴增 T 細胞,回輸給患者以快速識别并殺死腫瘤細胞。目前,美國已有 5 款 CAR-T 産品上市,中(zhōng)國也在今年批準了 2 款,全球在研的産品數量超過了 400 個。全球獲批11種免疫細胞産品。
DC疫苗
DC 疫苗是免疫細胞治療另一(yī)個活躍領域,主要使用自體(tǐ)細胞。Provenge 是唯一(yī)獲得 FDA 批準的 DC 療法,而 CreaVax 于 2007 年獲得 KFDA 批準用于治療腎細胞癌。同樣,APCeden 被印度 FDA 于 2017 年批準用于治療前列腺癌等腫瘤。
CIK細胞産品
此外(wài),ImmunCell-LC 是一(yī)種自體(tǐ)細胞因子誘導殺傷(CIK)細胞療法, 2007 年獲得韓國 KFDA 批準,并于 2018 年獲得 FDA 孤兒藥稱号。它被用作肝細胞癌、腦腫瘤和胰腺癌切除後的輔助治療。
2、幹細胞産品
幹細胞在細胞生(shēng)命活動中(zhōng)扮演着“種子”的角色,被科學家寄予厚望。1961年,人類發現造血幹細胞;1966年,發現間充質幹細胞;1988年,胚胎幹細胞;2006年,誘導多能幹細胞。盡管多能幹細胞分(fēn)化能力更強,但均并沒有一(yī)款産品上市。目前批準的幹細胞療法都是成體(tǐ)幹細胞:造血幹細胞、間充質幹細胞和角膜緣幹細胞。目前獲批的造血幹細胞療法是10種,包括:
(1)FDA批準的 8 種臍帶血産品,都用于血液病和免疫缺陷的治療。
(2)EMA 批準的 2 種自體(tǐ)造血幹細胞基因療法,Strimvelis 用于腺苷脫氨酶缺乏症(ADA-SCID),Zynteglo 用于治療輸血依賴性地中(zhōng)海貧血症。
全球獲批的10種造血幹細胞相關産品
間充質幹細胞
截至目前,各國監管機構總計批準有 10 種間充質幹細胞(MSCs)産品,但迄今爲止,中(zhōng)美兩國均沒有一(yī)款間充質幹細胞産品獲得監管機構批準上市。
根據 MSC s産品的作用機制和适應症分(fēn)爲兩大(dà)類:組織修複和免疫調節。
角膜緣幹細胞
此外(wài),還有角膜緣幹細胞:歐洲EMA于 2015 年批準的 Holoclar是一(yī)種将自體(tǐ)角膜緣幹細胞(LSC)種植于纖維蛋白(bái)膠支架上的組織工(gōng)程幹細胞産品,用于治療眼部灼傷引起的 LSC 缺乏症。
3、臨床試驗趨勢分(fēn)析
這篇文章指出,免疫細胞已經成爲細胞治療臨床研究的熱門。
5年前,僅僅是間充質幹細胞的臨床試驗數量就超過了所有免疫細胞的總和。現在的情況則反過來,僅僅是 T 細胞的臨床試驗數量就超過了所有幹細胞的總和。而這一(yī)趨勢的改變,來自于 CAR-T 療法的成功。
自體(tǐ)細胞療法與異體(tǐ)細胞療法
從細胞來源看,異體(tǐ)細胞會增加排斥風險(受體(tǐ)對供體(tǐ))以及更危險的移植物(wù)抗宿主病(供體(tǐ)對受體(tǐ))。
這篇文章統計,自體(tǐ)細胞主要采用 T 細胞(74%)、DC(87%)和單個核細胞(89%),前者主要用于癌症治療,後者主要用于心血管疾病和癌症治療。
而在使用異體(tǐ)細胞的情況中(zhōng),造血幹細胞(61%)是因爲移植通常就是用健康細胞替換患者細胞,間充質幹細胞(65%)是因爲本身免疫原性低,NK 細胞(53%)是由于 KIR 錯配的異體(tǐ) NK 細胞既減少排斥,也能提高抗腫瘤作用。
* 按Ⅲ期臨床試驗占比升序
臨床試驗
CAR-T 臨床試驗占 T 細胞臨床試驗的 63%,其中(zhōng)CD19 靶點占 37%。臨床試驗數量超過 10 的靶點還有 9 個,加起來占 36%。
幹細胞的臨床試驗仍以間充質幹細胞(46%)和造血幹細胞(44%)爲主,另有神經幹細胞(2%)、骨髓來源的幹細胞(3%)等。
從基因改造的角度看,涉及 77% 的 T 細胞臨床試驗,而間充質幹細胞則不到 2%,造血幹細胞不到 20%,CAR-NK 也隻占 NK 細胞臨床試驗的 12%。
4、未來展望
免疫細胞療法在中(zhōng)短期内仍将是熱門。此外(wài),除了已經風靡全球的 CAR-T療法, 雙靶點CAR-T療法、CAR-NK療法 和 TCR-T療法,也值得期待。
CAR-T 可以點燃 T 細胞療法研究的熱度,那基因改造可以加速其他細胞療法的臨床轉化之路嗎(ma)?
最後,雖然胚胎幹細胞和誘導多能幹細胞目前還沒有上市的産品,但未來的前景值得憧憬。
各國監管政策
1.美國
美國 FDA 依據《公共衛生(shēng)服務法》(PHS Act)進行風險分(fēn)級管理,如低風險的自體(tǐ)來源、最小(xiǎo)化處理和同源使用的産品納入PHS 361範疇,否則視爲高風險的産品并納入PHS 351範疇。
2.歐洲
歐洲EMA将新興醫學治療産品歸類爲一(yī)種特殊藥品,即先進治療醫學産品(ATMP),同時實行雙軌制監管:集中(zhōng)化評審和不上市的“醫院豁免”産品。後者雖然大(dà)幅提高了審批效率,但也帶來了醫療欺詐、不公平競争等弊端。因爲同樣要讓細胞産品進入臨床,藥企和醫院所耗費(fèi)的成本與收益不相匹配。
3.日本
日本細胞治療通過雙法雙軌管理:不上市産品依據《再生(shēng)醫學安全法》(RmAct)按風險分(fēn)級管理,由日本厚生(shēng)勞動省監管;上市産品依據《藥品和醫療器械法》(PmDAct)開(kāi)展臨床試驗,由日本藥品與醫療器械管理局監管。更加激進的是,PmDAct 将産品的有效性評價從上市前推遲到上市後。隻要小(xiǎo)規模研究提示安全且可能有效,産品就能獲得“有條件限時上市許可”,甚至還可納入日本醫保。如此大(dà)力扶持的效果,需要時間來驗證。
4.中(zhōng)國
目前,中(zhōng)國對細胞治療分(fēn)别按藥品注冊和醫療技術進行“類雙軌制”監管。按藥品注冊開(kāi)展臨床試驗,由國家藥品監督管理局(NMPA)監管,最終可上市銷售;按醫療技術開(kāi)展臨床研究,由衛健委監管,最終經備案通過後進行臨床研究獲得試驗數據,但目前尚未有明确的臨床轉化途徑(即收費(fèi))。