進入本世紀第三個十年，中(zhōng)國生(shēng)物(wù)醫藥環境經曆了由仿制藥到創新藥的蛻變。集采政策的出台使得市場變化加劇，藥品研發及制造從解決藥品短缺邁向解決未滿足的臨床用藥需求。科創闆的設立從資(zī)本角度加速了這一(yī)進程，未盈利的創新藥研發公司市值一(yī)騎絕塵，遠超一(yī)衆傳統制藥企業。

 

困則思變，2014年左右，第一(yī)批具有革命精神的傳統藥企打響了進軍創新藥的第一(yī)槍。但創新藥研發投入大(dà)，周期長，風險高，除了少數企業轉型成功外(wài)，大(dà)多數仍看不到奔向終點的希望。對于創新藥的高風險而言，改良型新藥被業界稱爲是站在巨人肩膀上的新藥研發及上市途徑。

 

據報道，改良型新藥的成功率是創新藥的 3.6 倍，且其可避免新藥上市申請需開(kāi)展長期臨床前研究和臨床試驗所帶來的時間和研發費(fèi)用風險，同時可避開(kāi)仿制藥市場上的惡性競争。獲得批準的改良型新藥可獲得一(yī)定的市場獨占期（如新化學實體(tǐ)5年，新劑型3年），并且通常具有較高的技術壁壘和專利壁壘，憑借其臨床優勢，或可快速實現對普通劑型的替代。具體(tǐ)地，有如下(xià)優勢：

 

優勢一(yī)　相對于源頭創新，減少了重複實驗和研發投入

 

從注冊申請的角度來看，改良型新藥申報相對創新藥流程更簡化。創新藥的研究者則需要開(kāi)展大(dà)量的臨床前和臨床研究來證明藥物(wù)的安全性有效性，成本和風險都比較高。改良新藥的部分(fēn)安全性有效性證據可來源于FDA已批準藥物(wù)或者已發表的文獻，這樣就省去(qù)了與參比藥物(wù)重複的實驗。

 

例如Biovail Lab的鹽酸曲馬多口服崩解片便通過505(b)(2)途徑獲批的。它的參比制劑是1995年獲FDA批準的Ultram，是一(yī)種鹽酸曲馬多速釋片，用以治療相同适應症。Biovail Lab引用了Ultram的安全性和有效性證據，以及藥物(wù)說明書(shū)中(zhōng)的非臨床和臨床藥理數據，而自己隻開(kāi)展了6項評估藥物(wù)動力學和生(shēng)物(wù)等效性的研究即被批準。由此可見，505(b)(2)路徑可以爲制藥企業省去(qù)一(yī)大(dà)筆研發投入，并且大(dà)大(dà)降低申請風險。

 

優勢二　較豐厚的市場回報（市場獨占期）

 

從市場角度看，505(b)(2)要比仿制藥回報率高。仿制藥的簡化申請程序爲仿制藥生(shēng)産商(shāng)節省了大(dà)量時間和金錢，但其局限性在于隻有首仿藥才擁有180天的獨占期。這讓仿制藥企業不得不陷入嚴酷的價格和市場競争。而505(b)(2) 申請一(yī)經批準可獲得數年的市場獨占權。

 

比如，申請者自己開(kāi)展的一(yī)項以上臨床研究如果對審批起到關鍵性作用，即可獲得3年的市場獨占；新分(fēn)子實體(tǐ)的505(b)(2)申請可以得到5年獨占權；同時505(b)(2)申請也有機會享有孤兒藥和兒童藥帶來的額外(wài)獨占權。從這點看來，505(b)(2)新藥申請帶來的利潤要遠比仿制藥豐厚。

 

Pentamidine 開(kāi)始被批準用于治療睡眠疾病 。随後的研究發現該藥物(wù)可用于預防和治療與AIDS相關的肺孢子蟲性肺炎 (PCP)，研發公司将Pentamidine 制成了該新适應症的噴霧劑，并通過505(b)(2)進行新藥申請。該适應症被FDA批準并被授予孤兒藥資(zī)格和7年的市場獨占期。最終公司的收購價達到了10億美元。

 

優勢三　應對專利懸崖和市場競争

 

上述505(b)(2)的兩大(dà)特點及優勢，顯然還不能直接促使制藥廠商(shāng)選擇505(b)(2)，但真正讓505(b)(2)成爲藥物(wù)開(kāi)發主流策略的最直接原因主要在于制藥廠商(shāng)爲應對專利懸崖和市場競争“不得已”的最佳選擇。

 

一(yī)方面，在重磅炸彈紛紛遭遇專利懸崖的境遇下(xià)，原研藥廠就必須找到新的生(shēng)存空間。缺乏持續的創新能力是各大(dà)原研藥廠的現實，而改變原有藥物(wù)要比篩選新化學分(fēn)子技術難度低的多，因此，通過505(b)(2)申請新藥就理所當然成爲一(yī)條廉價又(yòu)相對簡單的道路。

 

另一(yī)方面，仿制藥企業爲了生(shēng)存也正在加入505(b)(2)申請的行列。雖然仿制藥廠本身比較缺乏研發經驗，但爲了減少市場競争有兩條途徑可以嘗試：一(yī)是選擇一(yī)些比較難以仿制的産品進行攻克，讓競争對手知(zhī)難而退；二是挑戰技術壁壘較低505(b)(2)産品，一(yī)旦成功，不僅可以在某些産品上形成專業優勢，同時獲得的獨占權也規避了同行的競争。

 

有鑒于此，對處在中(zhōng)國改革風暴眼中(zhōng)的傳統制藥企業來說，搶占改良型新藥風口不失爲一(yī)種理想的選擇。我(wǒ)(wǒ)們在開(kāi)展改良型新藥研究時可從提高有效性、改善安全性、提高依從性等方面入手。

 

1.有效性優勢可以表現在通過改良已上市藥品，在境内已上市藥品獲批的适應症中(zhōng)提高有效性。

2.安全性優勢通常是與境内已上市藥品對比，在不降低療效、不增加新的重要安全性風險的前提下(xià)，取得了具有臨床意義的安全性優勢。

3.依從性方面的優勢是指改良後的新藥更便于患者使用，需要在立題目的和依據基本确定的研發之初，基于患者的臨床需求來研究确定。

 

但對于改良型新藥而言，絕大(dà)部分(fēn)藥物(wù)的臨床痛點已被研究得非常充分(fēn)，因此，選擇合适的項目立項以及臨床研究至關重要。涉及技術可行性、臨床意義、商(shāng)業價值、市場獨占權、專利覆蓋、仿制藥競争、開(kāi)發成本與投資(zī)回報等方方面面。在注冊法規上FDA和中(zhōng)國CDE的要求也不盡相同，實現改良的技術路徑也是多種多樣，成功開(kāi)發一(yī)個改良型新藥會面臨許多挑戰。