細胞療法，是指把活細胞送到患者體(tǐ)内，調節、替換或清除異常細胞，從而實現再生(shēng)修複或免疫治療的過程。全球細胞治療産品分(fēn)爲三類：幹細胞、血液裏的細胞，還有組織特異性細胞（如皮膚細胞、軟骨細胞）。

 

5年前，僅僅是間充質幹細胞臨床試驗數量就超過所有免疫細胞數量之和。而現在正好反過來，僅僅 T 細胞臨床試驗數量就超過所有幹細胞試驗數量。這主要歸功于CAR-T療法的臨床成功。

 

細胞治療臨床試驗中(zhōng)的各種細胞療法（共1705項）。T細胞臨床研究占主導地位（767項），其次是幹細胞（620項）、DC（136項）、NK細胞（116項）、微生(shēng)物(wù)（48項）、紅細胞（39項）、單個核細胞（27項）和血小(xiǎo)闆（7項）。
 

細胞治療臨床試驗基本概況

 

組織特異性細胞主要用于再生(shēng)醫學和組織工(gōng)程應用，例如，用于治療燒傷燙傷的自體(tǐ)皮膚細胞和用于修複軟骨缺損自體(tǐ)軟骨細胞支架等等。雖然這一(yī)類也屬于細胞治療産品，因爲它們是作爲組織支架而不是單細胞懸浮液使用，所以本文暫且不讨論這個。

根據細胞類型、一(yī)般适應症、試驗階段和細胞來源，共篩選和分(fēn)類了1705個活細胞治療臨床試驗。

 

細胞治療臨床試驗現狀

 

所有細胞療法臨床試驗，包括血液裏的細胞、幹細胞和微生(shēng)物(wù)的臨床試驗。細胞類型包括T細胞、NK細胞、單個核細胞、DC、紅細胞、血小(xiǎo)闆、幹細胞和微生(shēng)物(wù)。适應症包括癌症、傳染病、自身免疫病、非自身免疫性炎症性疾病、心血管疾病、移植相關疾病、創傷、血液疾病、退行性疾病、代謝紊亂等。

血液裏的細胞臨床試驗

血液裏的細胞包括白(bái)細胞、紅細胞和血小(xiǎo)闆。目前市場上隻有T 細胞和DC被批準爲治療産品。大(dà)多數被批準的T細胞産品是用于血液系統惡性腫瘤的CAR-T療法，而DC産品被用作治療實體(tǐ)癌的腫瘤疫苗。紅細胞和血小(xiǎo)闆雖然不是藥品，但在臨床輸血中(zhōng)廣泛使用。

 

1. 白(bái)細胞

 

在白(bái)細胞臨床試驗中(zhōng)，T細胞占老大(dà)地位（45%），其次是DC（8%）、NK細胞（7%）和單個核細胞（2%）。T 細胞、DC和NK細胞的主要适應症是癌症（在T細胞中(zhōng)占85%；在DC中(zhōng)占93%；在NK細胞中(zhōng)占95%），這一(yī)點也不不奇怪，畢竟它們本身就在抗癌免疫中(zhōng)起着主要作用。

T細胞是适應性免疫細胞，能夠直接清除突變或感染的宿主細胞，激活其他免疫細胞，并産生(shēng)細胞因子來調節免疫反應。

NK細胞是先天免疫細胞，通過顆粒釋放(fàng)溶解分(fēn)子和快速産生(shēng)促炎細胞因子來破壞腫瘤細胞和病毒感染細胞。

DC是專業抗原呈遞細胞（APC）通過将抗原輸送至引流淋巴結，并将其呈遞給CTL和Th細胞來調節适應性免疫細胞。

在癌症治療中(zhōng)，T細胞和NK細胞用作細胞毒性藥物(wù)，而DC主要用作癌症疫苗。從細胞來源的角度來看，T細胞（74%）和DC（87%）主要是自體(tǐ)細胞治療，因爲異體(tǐ)細胞會增加移植排斥的風險。

 

雖然上述白(bái)細胞主要用于治療癌症，但也有剩餘的單個核細胞用于心血管病（39%）和癌症（29%）。單個核細胞主要是指：單核細胞、巨噬細胞、骨髓單個核細胞（BMMC）或外(wài)周血單個核細胞（PBMC）。

 

單核細胞是固有免疫系統的循環細胞，在炎症、感染或損傷時滲出到組織中(zhōng)。一(yī)旦進入組織，它們最終分(fēn)化爲巨噬細胞，這是一(yī)種駐留在組織中(zhōng)的固有免疫細胞，（i）吞噬死亡細胞、碎片和異物(wù)/病原體(tǐ)（ii）調節先天性免疫反應，以及（iii）維持穩态生(shēng)長、修複和代謝。

 

骨髓單個核細胞是由淋巴細胞、髓樣細胞、造血幹細胞和骨髓間充質幹細胞組成的異質性細胞群。由于它們能夠分(fēn)化成不同的譜系，因此在心血管組織再生(shēng)方面具有重要的臨床應用。

 

與BMMC類似，PBMC也含有多種細胞，包括淋巴細胞、單核細胞和少量DC，主要用于癌症。

 

目前，單個核細胞療法尚未有進入第4階段的試驗。此外(wài)，單個核細胞療法主要使用自體(tǐ)（89%），可能是因爲可降低移植物(wù)排斥反應和GVHD的風險。
 

2. 紅細胞和血小(xiǎo)闆

 

紅細胞和血小(xiǎo)闆，常被用作血液病治療和輸血創傷護理的細胞療法，分(fēn)别占細胞療法試驗的2%和不足0.4%。

通常。紅細胞療法用來補充丢失或功能失調的細胞，以維持體(tǐ)内平衡。紅細胞是氧氣和營養向組織細胞的關鍵轉運者，也負責各大(dà)器官間的通信交流，同時在調節pH值、氧化還原穩态和分(fēn)子代謝方面發揮着重要作用。因此，紅細胞完整性和/或數量的出現問題，可導緻嚴重的病理學問題，并增加血管病的發病率。同樣，在正常情況下(xià)，血小(xiǎo)闆通過調節止血作用和血管損傷時的血栓形成而成爲血管中(zhōng)的關鍵元素。創傷或血液疾病導緻的血小(xiǎo)闆減少（即血小(xiǎo)闆缺乏）可導緻組織出血或傷口失控出血。

在臨床環境中(zhōng)，紅細胞和血小(xiǎo)闆治療主要采用異體(tǐ)捐贈細胞（分(fēn)别爲77%和86%）。盡管如此，異體(tǐ)紅細胞的使用需要捐贈者和接受者之間的血型匹配。紅細胞和血小(xiǎo)闆臨床試驗的工(gōng)作，當前主要集中(zhōng)在優化輸血方案和驗證輸血細胞的耐久性。

 

幹細胞臨床試驗

 

目前批準的幹細胞治療，包括造血幹細胞（HSC）、間充質幹細胞（MSCs）以及角膜緣幹細胞（LSC）。HSC産品主要被批準用于治療血液疾病。MSCs療法适用于多種疾病，包括心血管疾病、移植物(wù)抗宿主病（GVHD）、退行性疾病和炎症性腸病。唯一(yī)的角膜緣幹細胞産品被批準用于LSC缺陷。幹細胞占當前細胞治療臨床試驗的36%。幹細胞治療試驗，主要是造血幹細胞和間充質幹細胞的臨床試驗，涵蓋了廣泛的适應症。

 

1. 造血幹細胞（HSC）

 

造血幹細胞是一(yī)種能夠自我(wǒ)(wǒ)更新并分(fēn)化爲成熟血細胞的多能幹細胞，形成髓系和淋巴系細胞。因此，造血幹細胞移植（HSCT）可用于重建造血和免疫系統，以治療遺傳性和獲得性血液疾病。在通過清髓治療消除癌細胞後，HSCT也經常用于治療血癌。而自體(tǐ)HSC或匹配的異體(tǐ)供者HSC是HSCT最理想的候選者，因爲GvHD、移植物(wù)排斥和植入綜合征的風險降低，異基因HSC在癌症治療中(zhōng)具有優勢，因爲它們可以誘導移植物(wù)抗腫瘤效應。

 

2. 間充質幹細胞（MSCs）

 

間充質幹細胞也是一(yī)種多能幹細胞，能夠體(tǐ)外(wài)分(fēn)化爲中(zhōng)胚層（例如軟骨細胞）、外(wài)胚層（例如神經細胞）和内胚層（例如肝細胞）中(zhōng)的多種細胞類型。MSCs在臨床試驗上廣泛應用于治療退行性疾病、自身免疫疾病、炎症疾病和創傷等。值得注意的是，大(dà)多數MSCs治療試驗都處于早期階段，在第1階段（44%）和第2階段（47%）的數量幾乎相同，顯示出它們對未來細胞治療範圍的巨大(dà)影響潛力。

 

微生(shēng)物(wù)臨床試驗

 

最近，微生(shēng)物(wù)療法成爲治療感染和癌症的一(yī)類有前途的細胞療法。微生(shēng)物(wù)占總試驗的3%，主要适應症包括癌症（44%）、傳染病（19%）和炎性疾病（13%）。雖然，代謝紊亂相關疾病僅占微生(shēng)物(wù)适應症的8%，但值得一(yī)提的是這一(yī)獨特的生(shēng)态位，因爲很少有針對适應症的開(kāi)展細胞治療研究。

 

微生(shēng)物(wù)通過兩種方式發揮治療作用機制：

取代緻病菌群以恢複共生(shēng)；

通過基因修飾産生(shēng)治療性生(shēng)物(wù)分(fēn)子。