620個幹細胞臨床試驗，分(fēn)類：a)造血幹細胞；b)間充質幹細胞；c)神經幹細胞；d)骨髓幹細胞；e)其他（心髒幹細胞、角膜緣幹細胞和内皮祖細胞）.

 

1、造血幹細胞臨床試驗

 

造血幹細胞占幹細胞試驗的44%，主要用于造血幹細胞移植。大(dà)多數造血幹細胞臨床試驗（69%）适用于紅細胞相關病，其餘适應症包括實體(tǐ)瘤、與白(bái)細胞相關的非惡性血液病、免疫缺陷、自身免疫和移植相關疾病。大(dà)多數造血幹細胞試驗（61%）使用異體(tǐ)細胞，因爲需用健康供體(tǐ)造血幹細胞替代患者的惡性免疫細胞。細胞通常來源于配型好的供體(tǐ)骨髓血或臍帶血。自體(tǐ)細胞移植的優勢是排異風險低，患者耐受性好。

 

1）适應症：腫瘤

 

主要适應症是血液瘤（51%），大(dà)多數使用異體(tǐ)細胞（71%）。目前，基因修飾的造血幹細胞（GM-HSC）療法尚未獲得FDA批準，正在臨床進行安全性和有效性研究。另一(yī)種适應症是實體(tǐ)瘤（大(dà)約占9%）。大(dà)約58%的臨床試驗利用自體(tǐ)細胞。因爲在實體(tǐ)瘤中(zhōng)，目标是增強現有的免疫系統。值得注意的是，所有實體(tǐ)瘤的3期臨床試驗（26%）均用于治療腦轉移或神經外(wài)胚層癌。

 

2）适應症：紅細胞相關病

 

适應症是與紅細胞相關疾病（大(dà)約占18%），适應症包括鐮狀細胞病、貧血和地中(zhōng)海貧血等。NGM-HSC療法主要使用異體(tǐ)細胞（64%），而GM-HSC療法僅使用自體(tǐ)細胞（36%）。這是因爲自體(tǐ)GM-HSC可以在體(tǐ)外(wài)進行修飾，以表達正确的靶基因序列，從而生(shēng)成含有功能蛋白(bái)的細胞。歐盟EMA 批準 2 種基于GM-HSC的細胞和基因療法，Strimvelis 用于腺苷脫氨酶缺乏症(ADA-SCID)，Zynteglo 用于治療輸血依賴性地中(zhōng)海貧血症。

 

3）适應症：免疫相關的病

 

适應症是用于與白(bái)細胞和免疫缺陷相關的非惡性血液疾病。在一(yī)小(xiǎo)部分(fēn)試驗（4%）中(zhōng)，造血幹細胞用來探索治療自身免疫病。适應症包括多發性硬化症（MS），系統性硬皮病和克羅恩病。數量較少，但晚期試驗的相對比例較高。

 

2、間充質幹細胞臨床試驗

 

間充質幹細胞（MSCs）占幹細胞臨床試驗46%。MSCs來源包括骨髓、脂肪、臍帶華爾通氏膠和胎盤等。大(dà)多數MSCs療法都采用異體(tǐ)細胞（65%），MSCs“現貨型”産品已成爲未來發展趨勢。根據關鍵作用機制。MSCs臨床試驗大(dà)緻分(fēn)爲兩類：組織修複和免疫調節。

 

1）組織修複

 

MSCs臨床試驗大(dà)約32%集中(zhōng)在組織修複應用。退行性病變是一(yī)個重要應用方向。使用MSCs治療骨關節炎有30項試驗。一(yī)種用于治療骨關節炎的自體(tǐ)脂肪MSCs産品JointStem，已經證明了安全性和初步有效性。神經退行性疾病也是MSCs治療的一(yī)個方向。其中(zhōng)有7項用于阿爾茨海默病，2項用于帕金森(sēn)病，3項用于亨廷頓病。此外(wài)，退行性病變方面的适應症還包括椎間盤退行性變、衰老性虛弱等。創傷修複也是MSCs治療的另一(yī)個重要方向，有23項試驗（8%）。目前正在研究創傷性腦損傷、脊髓損傷、急性腎損傷、缺血再灌注損傷等。

 

2）免疫調節

 

MSCs臨床試驗大(dà)約49%集中(zhōng)在免疫疾病的治療。MSCs療法的第二大(dà)疾病是自身免疫病（18%），包括類風濕性關節炎（RA）、1型糖尿病（T1DM）、多發性硬化（MS）、系統性紅斑狼瘡（SLE）等。MSCs在非自身免疫病中(zhōng)也擁有前景廣闊（14%）。正在進行的适應症包括支氣管肺發育不良、肝硬化、急性和慢(màn)性胰腺炎、慢(màn)性阻塞性肺疾病（COPD）和腎小(xiǎo)球腎炎的治療。

 

MSCs臨床試驗大(dà)約13%用于感染病。随着COVID-19大(dà)流行，MSCs已經進入治療SARS-CoV-2感染的臨床，已有兩項試驗進入了2/3期。Remestemcel-L就是一(yī)種代表，最初用于兒童aGvHD，現在正在進行用于治療COVID-19 引起的ARDS的3期臨床試驗。

 

MSCs臨床試驗大(dà)約4%用于治療移植相關疾病。比如用于治療aGvHD和器官移植排斥反應，尤其是肝、腎和肺。

 

3） 其他幹細胞

 

其他幹細胞（包括神經幹細胞、骨髓幹細胞、心髒幹細胞、内皮祖細胞、角膜緣幹細胞和多能成體(tǐ)祖細胞等），僅占10%。應用範圍相對狹窄。神經幹細胞的适應症包括星形細胞瘤、膠質瘤、帕金森(sēn)病、視網膜色素變性和脊髓損傷。肺幹細胞的适應症包括特發性肺纖維化和間質性肺疾病，用于視網膜色素變性的視網膜祖細胞，以及用于免疫調節的多能成體(tǐ)祖細胞。

 

3、DC和NK細胞臨床試驗

 

DC細胞和NK細胞臨床試驗的現狀。

 

a)136項DC細胞臨床試驗；b)116項NK細胞臨床試驗。

 

DC臨床試驗

 

DC疫苗是臨床試驗的熱門領域，大(dà)約93%的臨床試驗用于癌症治療，其餘适應症包括自身免疫病、感染病和移植相關病。

 

大(dà)多數DC試驗（89%）使用自體(tǐ)細胞。異體(tǐ)細胞适應症主要在白(bái)血病和肝移植。DC疫苗試驗包括給藥途徑、免疫刺激分(fēn)子的添加和其他聯合藥物(wù)方案。DC疫苗最常見的給藥途徑是皮内注射（45%），而靜脈注射（22%）、皮下(xià)注射（11%）和血管内注射（11%）也可使用注射。

 

DC可以聯合施用刺激分(fēn)子，包括生(shēng)長因子（GM-CSF）、細胞因子（IL-2）和單抗（抗PD-1/PD-L1）使用，可促進DC向淋巴結的擴張和運輸，激活T細胞和NK細胞，或使癌細胞對細胞毒性T細胞敏感。常見的伴随療法包括化學療法、其他細胞類型（幹細胞、T細胞）、免疫調節劑和放(fàng)射療法。

 

NK細胞臨床試驗

 

在過去(qù)幾年中(zhōng)，NK細胞越來越火(huǒ)爆。這歸因于NK細胞的天然細胞毒性、非MHC限制性和“現貨型”的使用能力。目前，NK細胞試驗占細胞治療試驗總數的7%。NK細胞來源包括異體(tǐ)外(wài)周血（53%）、自體(tǐ)外(wài)周血（27%）、NK細胞系（15%）和幹細胞（5%）。

 

盡管，外(wài)周血NK細胞仍然是主要來源（80%），但是原代分(fēn)離(lí)數量少（即NK細胞僅占外(wài)周血白(bái)細胞的5%-10%）和體(tǐ)外(wài)擴增困難。幹細胞衍生(shēng)細胞産品和細胞系是一(yī)個思路，解決了細胞來源和規模化擴增問題。通常，CAR-NK細胞被認爲比CAR-T細胞更安全，因爲NK細胞在體(tǐ)内存活期更短，也不太可能誘發嚴重的副作用。CAR-NK細胞通常産生(shēng)IFN-γ和GM-CSF，而CAR-T細胞産生(shēng)一(yī)組細胞因子（IL-1a、IL-2、IL-6、TNF-α、MCP-1、IL-8、IL-10、IL-15和其他），引起細胞因子釋放(fàng)綜合征和嚴重神經毒性。

 

1）細胞種類

 

NK細胞試驗包括NK細胞、CAR-NK細胞、CIK、NK細胞系（NK-92）和iPSC/HSC-NK細胞。NK細胞試驗大(dà)多數（66%）使用未經基因修飾的NK細胞，主要是利用其固有的細胞毒性。CAR-NK療法（12%）由于CAR-T産品上市後，取得了令人鼓舞的成果。CAR-NK細胞療法用于血液瘤（CD19、BCMA和CD22）；實體(tǐ)瘤（ROBO-1、PSMA和間皮素）；COVID-19（ACE-2）。另一(yī)個主要細胞類是CIK（11%），具有NK-T雜(zá)交細胞表型，以非HC限制性方式運行。CIK也被稱爲II型NKT細胞。在這裏，理解爲NKT細胞即可。與天然NK細胞相比，NK-92細胞系（7%）易于擴增和轉染。最後，iPSC/HSC-NK細胞（4%）可以克服PBMC來源NK細胞細胞數量的限制。

 

2）适應症

 

适應症主要是癌症（95%），其次是感染病（4%）。NK臨床試驗占血液瘤的比例較大(dà)，急性/慢(màn)性髓性白(bái)血病（AML/CML）21%，淋巴瘤11%。值得注意的是，NK細胞治療實體(tǐ)瘤的臨床試驗要比血液瘤要多。通常使用CAR和聯合治療方法來提高靶向性，克服惡性腫瘤（如膠質母細胞瘤）。一(yī)部分(fēn)NK細胞試驗（35%）采用通過聯合給藥或給藥後輔助治療的策略。抗體(tǐ)和細胞因子是最常用的輔助治療（兩者均爲29%），其次是化療藥物(wù)，以及這些藥物(wù)的組合。

 

4、其他細胞臨床試驗

 

單個核細胞臨床試驗

 

單個核細胞的臨床試驗較少（占2%）。這裏的單個核細胞包含以下(xià)細胞群之一(yī)：單核細胞（占單個核細胞試驗的11%）、巨噬細胞（占單個核細胞試驗的0%）、BMMC（占單個核試驗的52%）和PBMCs（占單個核試驗的37%）。

 

最常見的适應症是心血管疾病（39%）和癌症（29%），有些應用于創傷（14%）。大(dà)多數（89%）這些試驗中(zhōng)的大(dà)多數使用自體(tǐ)細胞。許多臨床前研究使用單核細胞和巨噬細胞作爲治療方法，通常用于治療癌症、自身免疫病和炎性疾病。

 

值得注意的是，單核細胞通過白(bái)細胞分(fēn)離(lí)，然後分(fēn)化爲DC進行再注射。由于其高度可塑性，單核細胞非常适合于體(tǐ)外(wài)調節，用于在再注射前誘導表型變化。BMMC和PBMC也被納入臨床試驗。因爲它們包含了不同的細胞群，可以分(fēn)泌各種因子來促進傷口愈合和再生(shēng)。與單核細胞/巨噬細胞類似，這些細胞體(tǐ)外(wài)可以誘導表型變化。也可以富集或去(qù)除單個核細胞裏某些細胞群（如幼稚T細胞或B細胞）。

 

紅細胞和血小(xiǎo)闆

 

臨床試驗也在進行靜脈輸注供血産品（如紅細胞、全血和血小(xiǎo)闆）。紅細胞占總試驗的2%，血小(xiǎo)闆占總試驗的0.4%。紅細胞臨床試驗中(zhōng)，最常見的适應症是血液疾病，如貧血（26%）和鐮狀細胞病（18%）。紅細胞适應症還有肺癌、乳腺癌和瘧疾感染。值得注意的是，在7項試驗中(zhōng)，紅細胞（2個自體(tǐ)和5個異體(tǐ)）被用作藥物(wù)載體(tǐ)，攜帶和傳遞膜結合或封裝藥物(wù)運輸到靶點。通常采用靜脈回輸給藥方式。血小(xiǎo)闆輸注被用于血小(xiǎo)闆減少症和創傷後凝血的誘導。通常，血小(xiǎo)闆均采用靜脈注射的。

 

微生(shēng)物(wù)臨床試驗

 

微生(shēng)物(wù)的臨床試驗現在有48項（占總試驗的3%）。基本流程包括：從健康患者糞便中(zhōng)收集微生(shēng)物(wù)，去(qù)除有害成分(fēn)（如病毒、病原體(tǐ)），以分(fēn)離(lí)某些或全部的特定微生(shēng)物(wù)。通常通過口服膠囊給藥。糞便菌群移植（FMT）雖然可用于臨床治療，但并沒有作爲藥品開(kāi)發的，因此FMT臨床試驗沒有統計。