2022-01-25
動辄百萬的價格,與極爲可觀的療效足以讓CAR-T療法常年成爲熱議焦點。在國家醫保目錄談判期間,其企業來或不來就力占了3個微博熱搜,相關話(huà)題閱讀量達3.1億。“120萬元打一(yī)針,2個月癌細胞清零”的噱頭更是讓它成爲國民神藥,甚至有病人主動要求醫生(shēng)開(kāi)這個處方。
高熱度也促使資(zī)本蜂擁而至,據億歐智庫統計,僅2021年一(yī)年,就有約20家CAR-T企業陸續獲得投融資(zī),已公布融資(zī)金額超70億元。
與輿論、資(zī)本上的喧鬧相比,以CAR-T爲代表的細胞治療仍處于萌芽期。CAR-T技術發現于1986年,至今已有30多年曆史,它的發現無異于近代醫學史上的一(yī)顆明珠。在全球第一(yī)個CAR-T細胞治療産品Kymriah獲批時,FDA發布的批文的開(kāi)頭寫着這樣一(yī)句話(huà):“今天,美國FDA做了一(yī)個曆史性的決定,在美國境内批準了第一(yī)個基因治療産品,給癌症等其他嚴重威脅生(shēng)命的疾病開(kāi)辟了全新的治療途徑。”
而話(huà)題之王CAR-T的市場規模,似乎不盡人意。綜合中(zhōng)國相關病症患者的數量、複發率、藥品價格、滲透率、是否納入商(shāng)業保險等因素綜合分(fēn)析,億歐智庫預測,2025年中(zhōng)國CAR-T療法的市場規模僅達到81億元。在研發CAR-T的熱潮中(zhōng),仍有多個難題待解。
适應證局限成CAR-T最大(dà)痛點
今年,無疑是CAR-T的“破冰”之年,多個産品陸續獲批上市。
複星凱特“奕凱達”與藥明巨諾“倍諾達”先後獲批;傳奇生(shēng)物(wù)自主研發的“西達基奧倫塞”,成爲首個申請美國上市的中(zhōng)國CAR-T産品;馴鹿醫療的CT120獲美國FDA孤兒藥認定,成爲全球第一(yī)款全人源雙靶點CAR-T細胞治療産品。
自此,國内CAR-T領域“4+X”的競争格局雛形初現。公開(kāi)資(zī)料顯示,國内進入臨床階段的CAR-T療法多達36款,而這背後是CAR-T技術幾十年曲折發展的曆史。
1986年,Steven Rosenberg報告了一(yī)項關于腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)的研究,這才讓人們将目光鎖定在“患者自身的免疫細胞可以對抗自身癌症”的理念上。
此後數十年,無數科學家們圍繞T淋巴細胞不斷改進,通過嵌合單鏈設計了細胞毒性淋巴細胞的特異性激活,從而開(kāi)發出第一(yī)代CAR-T細胞。形象來看,CAR-T療法的本質是打造一(yī)批“鑒癌達人”的軍隊。
事實上,人體(tǐ)每天都會有腫瘤細胞産生(shēng),但與生(shēng)俱來的免疫系統會像軍隊一(yī)樣,對這些腫瘤細胞随時進行摧毀和清除。但還有極少數腫瘤細胞通過僞裝逃避免疫系統的識别與攻擊,肆意破壞人體(tǐ)。CAR-T療法通過改造免疫大(dà)軍即T細胞(占淋巴細胞總量80-90%)鑒别能力,并進行擴增,以此攻擊惡性腫瘤細胞,既攜帶了識别腫瘤的“導航頭”,又(yòu)增強了殺傷腫瘤的“彈藥庫”。
簡而言之,CAR-T治療就是體(tǐ)外(wài)改造患者的T細胞,然後回輸體(tǐ)内,用自己的T細胞給自己治癌症。僅需一(yī)次靜脈輸注,無需重複給藥。
對于那些傳統治療方法束手無策的癌症患者,CAR-T 提供了一(yī)種新的治療手段,并讓人們在與癌症的交手中(zhōng)看到勝利的曙光,2012年患有 B 細胞淋巴瘤的兒童 Emily 在經過靶向CD19 的 CAR-T 細胞治療後,已實現9年的無癌生(shēng)存。
據複星凱特和藥明巨諾的官網介紹,奕凱達的最佳總緩解率(ORR)達到79.2%,相關數據顯示客觀緩解率83%、完全緩解率58%,4年總生(shēng)存率達44%;接受倍諾達的治療,在58例可評估有效性的患者中(zhōng),最佳客觀緩解率爲75.9%,最佳完全緩解率爲51.7%。
市場極速升溫,全球CAR-T細胞治療市場也從2017年的0.1億美元飛躍至2020年的11億美元。
但面對實體(tǐ)瘤時,CAR-T療法存在緻命缺陷:進入實體(tǐ)瘤中(zhōng)的T細胞可能會因爲一(yī)種“T細胞衰竭”的現象停止工(gōng)作。而實體(tǐ)瘤才是抗癌的“主戰場”,2020年全球癌症數據指出,約90%的癌症發病率都是由實體(tǐ)瘤引起,血液腫瘤(非實體(tǐ)瘤)僅占10%左右。這也就造成了目前獲批上市的CAR-T療法局限于血液腫瘤的治療,如多發性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、淋巴細胞白(bái)血病等。而且,即便對于血液腫瘤,CAR-T療法也并非是“唯一(yī)之選”。
“在我(wǒ)(wǒ)們醫生(shēng)看來,這世界上并不存在‘神藥’。CAR-T不可能适合所有人,需要觀察病人的腫瘤類型、同一(yī)腫瘤類型的不同階段、身體(tǐ)狀況等因素。”北(běi)京陸道培血液病醫院執行院長李定綱在2021年12月22日下(xià)午的WIM2021未來醫療論壇的圓桌論壇上明确表示。
法國國家技術科學院院士韓忠朝也曾在一(yī)次會議上公開(kāi)指出,大(dà)部分(fēn)大(dà)B細胞淋巴瘤可以通過化療來解決。事實上,CAR-T目前隻能治療一(yī)部分(fēn)白(bái)血病。大(dà)部分(fēn)白(bái)血病患者通過化療、骨髓移植等手段能解決問題,隻有一(yī)小(xiǎo)部分(fēn)患者才需要用到CAR-T。
适用的患者少、适應證少,靶點也多集中(zhōng)于兩個:CD19與BCMA。一(yī)組數據可以直觀感受到CAR-T的“欲卷之勢”,截至今年11月底,全球CAR-T療法開(kāi)發管線中(zhōng),針對CD19靶點研發數量排名第1位,在全球CAR-T領域靶點TOP20品種中(zhōng),CD19占比達40%。排名第2位的是BCMA,占比11%,兩靶點加和占比51%。
受限于适應證,與卷王“PD-1”相比,CAR-T的市場空間要小(xiǎo)很多,但熱度不減,會面臨上市便是戰場的考驗嗎(ma)?
傳奇生(shēng)物(wù)商(shāng)業開(kāi)發副總裁楊翀向億歐大(dà)健康指出,目前雖然我(wǒ)(wǒ)們看到許多CD19的研發立項,但是其中(zhōng)大(dà)多數公司繼續推進項目的可能性不大(dà),原因有三:第一(yī)企業需要完成CAR-T研發全流程;第二企業需要建立自己的商(shāng)業化團隊;第三還需要建立一(yī)個産能足夠供給的GMP工(gōng)廠。一(yī)邊是可預見的高昂費(fèi)用,另一(yī)邊卻是不甚明朗的收益,足以讓企業認真掂量,是否邁出另一(yī)隻腳。
往實體(tǐ)瘤方向拓展、及治療往前線推進或是CAR-T們的破局之道。“從末線往前線來推,這個市場空間肯定會大(dà)大(dà)地擴展。”馴鹿醫療CSO鄭彪解釋道,縱目望去(qù),CAR-T療法在血液瘤中(zhōng)的效果要遠遠超過小(xiǎo)分(fēn)子、大(dà)分(fēn)子藥物(wù)。目前其雖主要應用在末線血液惡性腫瘤治療中(zhōng),但趨勢肯定是往治療前期挺進。
“CAR-T的未來或許是同種異體(tǐ)的通用型CAR-T”,這幾乎已成爲業内共識。生(shēng)命資(zī)本創始人兼首席執行官李豪在WIM2021未來醫療論壇的圓桌論壇上指出,整個CAR-T領域其實還處在早期,随着通用型CAR-T的研發和針對實體(tǐ)瘤CAR-T的突破,粗淺預計該領域還有95%的産品呈待開(kāi)發狀态。
規模化生(shēng)産成掣肘頗多
“在CAR-T領域,患者群體(tǐ)尚未達到一(yī)定規模,入局的藥企也沒有達到一(yī)定産業化規模,産業鏈還不成熟。”楊翀分(fēn)析道。
從工(gōng)藝流程來看,CAR-T藥物(wù)的制備過程極爲繁瑣,涉及技術較多。首先在醫院端對患者進行白(bái)細胞單采,血樣送至GMP生(shēng)産基地分(fēn)離(lí)出單個核細胞。其次要運用基因工(gōng)程和病毒技術給其中(zhōng)的T細胞導入嵌合抗原受體(tǐ)基因,經體(tǐ)外(wài)擴增培養。檢驗合格放(fàng)行後,低溫送回至治療中(zhōng)心,最後回輸患者體(tǐ)内完成治療。
由于每一(yī)批産品都需要使用異質化病人獨立的T細胞,每一(yī)批産品的生(shēng)産都需要嚴格篩選,從T細胞的分(fēn)離(lí)轉導激活、後續的灌封質檢運輸,再到最後回輸給病人,流程長且複雜(zá),大(dà)約會消耗2~4周不等(Yescarta 平均約17 天、Kymriah22 天)。
其中(zhōng)将特定的CAR基因轉導進T細胞的病毒載體(tǐ)則是整個生(shēng)産過程中(zhōng)的關鍵原材料,它幾乎直接決定了CAR-T産品的質量。目前全球僅有 Oxford、BioMedica 等幾家企業,具有病毒載體(tǐ)制備的核心技術及穩定的規模化生(shēng)産工(gōng)藝,且得到監管機構認證,國内企業大(dà)多仍需進口。
以CAR—T細胞制備最常使用的載體(tǐ)慢(màn)病毒爲例,一(yī)劑量的慢(màn)病毒成本在1~2萬美元左右,國内外(wài)在成本上有很大(dà)的專利差價。此外(wài),病毒載體(tǐ)的整個生(shēng)産過程也必須滿足GMP級别要求,并進行額外(wài)的放(fàng)行檢測。一(yī)套符合GMP要求的細胞生(shēng)産設備價格在均價250萬以上,一(yī)年隻能治療30個病人。
遺憾的是,目前工(gōng)業界仍然沒有開(kāi)發出一(yī)個成熟的、标準化的CAR-T生(shēng)産工(gōng)藝過程,許多CAR-T産品使用人工(gōng)操作,且失敗率很高。相關研究顯示,CAR-T細胞的生(shēng)産失敗率範圍在2~14%,失敗的原因主要來自細胞的個體(tǐ)差異、細胞數量以及細胞質量。一(yī)個批次的CAR-T産品生(shēng)産,從原輔料,到産品過程監控,直至最終産品放(fàng)行,需要經曆100餘道質控質檢。
如果能降低基因轉導載體(tǐ)成本、提升生(shēng)産規模将是降低CAR-T成本的最有效方式。與CDMO合作,是藥企常見降本增效的方式,但在國内CAR-T療法領域,這個“賣水人”的身影卻甚少出現。
“賣水的前提是得有喝(hē)水人,喝(hē)水人其實是藥企。目前國内研發CAR-T的企業大(dà)多仍處在初級階段,多依賴融資(zī)搞研發,隻有等藥企成熟,才能形成産業鏈上下(xià)遊協同。”楊翀指出。
即使資(zī)本加速産業化進程,但CAR-T療法在國内仍屬于新生(shēng)事物(wù),一(yī)些CDMO無法承擔質粒、病毒載體(tǐ)、CAR-T細胞制備等工(gōng)作。在楊翀看來,相關企業成熟需要至少三年的時間,一(yī)方面需要供應商(shāng)的能力達到一(yī)定标準,另一(yī)方面需要CDMO的報價達到一(yī)個藥企相對能承擔的标準。
商(shāng)業化“叫好不叫座”
可即便藥企們成功将CAR-T産品生(shēng)産,還面臨最重要的關卡——入院。一(yī)般而言,一(yī)款新藥入院需要臨床醫生(shēng)申請、藥事委員(yuán)會審核、集中(zhōng)招标、醫院采購、商(shāng)業配送、醫生(shēng)處方等流程,整個時間周期短則1~2年,長則3~5年。而CAR-T的120萬高價,則有可能影響醫療機構的藥占比,因此目前CAR-T的落地點均爲DTP藥房。
高達百萬的價格注定CAR-T無法“飛入尋常百姓家”,多重困局之下(xià),CAR-T如何放(fàng)量?
現階段依靠醫保目錄放(fàng)量顯然不現實。2021年國家醫保談判藥品基金測算專家組組長鄭傑曾公開(kāi)表示,按照限定的支付範圍,目前國家醫保目錄内所有藥品年治療費(fèi)用均未超過30萬元。而有機構測算,當前的制造工(gōng)藝生(shēng)産CAR-T産品的總成本在15萬~30萬美元。
除此之外(wài),藥企的前期投入資(zī)金也不可小(xiǎo)觑。複星醫藥曾在公告中(zhōng)提及,截至2021年7月,複星凱特現階段針對阿基侖賽注射液的累計研發投入約爲人民币7.04億元,這其中(zhōng)包含了專利及技術許可費(fèi)用。
對于極高生(shēng)産成本、極高技術壁壘的CAR-T來說,低價進醫保無異于“賠本賺吆喝(hē)”。即使在商(shāng)業保險比較完善的美國,CAR-T的商(shāng)業化仍呈現“叫好不叫座”的尴尬。
2017年8月,吉利德豪擲119 億美元收購 Kite Pharma,并獲得 Yescarta 的權益。Yescarta 上市後,2018-2020 年銷售額分(fēn)别是 2.64 億、4.56 億和5.63 億美元。即使收入年年攀升,但投入3年時間,銷售額僅爲12.83億美元,連回本都似乎遙遙無期。
楊翀指出,CAR-T療法拆分(fēn)來看的話(huà),第一(yī)是生(shēng)産成本,第二是商(shāng)業化的運營成本。一(yī)般來說,藥企前三年可能都是虧本生(shēng)産,在CAR-T生(shēng)産、銷售規模都還比較小(xiǎo)的時候,利潤尚不能覆蓋運營成本。由于CAR-T單價較高,其毛利潤的絕對值較爲可觀。
“個人預估一(yī)年銷售兩三百例,或許可以達到商(shāng)業化運營成本上的盈虧平衡,這個不包含前期研發投入。再往多做,可能就開(kāi)始回血狀态。”楊翀推測到。據億歐智庫統計,截至2021年11月,複星凱特的奕凱達在全國落地超過50例,藥明巨諾的倍諾達的訂單數已達到了30例,預計2021年全國有望落地超過百例。
支付模式則成CAR-T成功商(shāng)業化關鍵之所在,目前一(yī)些高端、中(zhōng)端醫療保險已經将CAR-T納入報銷範疇,蘇州、長沙等四個城市的惠民保也已納入CAR-T,多元化支付方式仍在探索中(zhōng)。
但此前醫療戰略咨詢公司Latitude Health曾撰文指出:商(shāng)業健康險無法成爲藥企規模化的新支付方,理由如下(xià):低保費(fèi)市場擴容帶動不了真實賠付金額的快速增長;高保費(fèi)維持小(xiǎo)衆市場,雖然可以覆蓋昂貴治療,但無法産生(shēng)規模效應。
在李豪看來,如果CAR-T想在國内市場放(fàng)量,價格可能要有大(dà)幅度調整。與此同時,海外(wài)市場則頗具吸引力。2017年12月,美國楊森(sēn)便向傳奇生(shēng)物(wù)支付3.5億美元的首期付款及後續裏程碑付款,以此共同開(kāi)發和商(shāng)業化傳奇生(shēng)物(wù)的自體(tǐ)CAR-T,創下(xià)當時中(zhōng)國藥企對外(wài)許可首付款最高金額記錄。
打磨産品,與跨國藥企“牽手”或許是破解當下(xià)CAR-T商(shāng)業化難題的辦法之一(yī)。一(yī)來,意味着産品與技術得到了跨國藥企的認可,建立産品信任背書(shū);二來,借跨國藥企之石,攻全球市場銷售之門。
“我(wǒ)(wǒ)在整個創新藥領域,看到了一(yī)個趨勢,越想賺錢的人越賺不到錢。”李豪解釋道,很多人都想追風口,前期也會有資(zī)本追捧。但風口易逝,所有賽道最終都會面臨大(dà)浪淘沙的過程,CAR-T亦是。沒有核心競争力的公司終會被淘汰,唯有靜下(xià)心來努力打磨産品,做出有全球競争力的好藥,才能談及商(shāng)業化的出路。