吸入制劑3000年蛻變之路，人類與哮喘、慢(màn)阻肺如何 “搏鬥”千年？-誇克動态-誇克醫藥-陪伴成長成就客戶

吸入制劑3000年蛻變之路，人類與哮喘、慢(màn)阻肺如何 “搏鬥”千年？

2022-08-03

聚焦崛起的高端制劑

吸入制劑是通過吸入途徑将藥物(wù)遞送至呼吸道或肺部以發揮局部或全身作用的制劑，主要用于呼吸系統疾病及其他疾病的治療。近年來随着哮喘、慢(màn)性阻塞性肺病（COPD）等呼吸道疾病的發病率上升，吸入制劑因其能直接到達病變部位、起效快、用藥簡便等優勢成爲醫藥市場的熱點。事實上，人們通過吸入藥物(wù)來與哮喘、慢(màn)阻肺等呼吸疾病鬥争的曆史可以追溯到千年之前，這一(yī)路變遷之旅是怎樣的？今天崛起的吸入制劑又(yòu)面臨哪些新形勢？

人類與哮喘、慢(màn)阻肺鬥争的開(kāi)端

公元前460-377年

人類與哮喘的鬥争正式拉開(kāi)帷幕可追溯到到公元前460-377年。古希臘的希波克拉底首創哮喘（asthma）一(yī)詞表示“急促的呼吸”，意爲“我(wǒ)(wǒ)喘不過氣來”。他将哮喘描述爲陣發性發作，這比一(yī)般的呼吸困難更嚴重。^[1]

公元80年左右至公元130年左右

古希臘醫生(shēng)中(zhōng)較著名的人物(wù)之一(yī)Aretaeus首先描述了哮喘發作，指出這種疾病的特征。他對哮喘的定義仍然包括各類呼吸困難，他的臨床描述微妙，其中(zhōng)提到了支氣管高反應性。他描述了哮喘狀态有危及生(shēng)命的可能，并把這種疾病定義在肺部。

中(zhōng)世紀時期

中(zhōng)世紀時期，羅馬醫師和醫學作家Caelius Aurelianus，建議哮喘病人居住在靠近海邊和靠近水域的地方，這種療法在古代醫學中(zhōng)并不罕見。

16世紀

16世紀醫生(shēng)Girolamo Cardano成功治愈了蘇格蘭聖安德魯斯羅馬天主教大(dà)教主John Hamilton（1511-1571年）的哮喘疾病。他仔細觀察大(dà)教主呼吸困難的症狀40餘日，之後給出治療方案，将大(dà)教主原本用羽毛填充的枕頭和床上用品，替換成裝有稻草的枕頭和絲綢。他的治療非常成功，大(dà)教主可能對床上的羽毛過敏（或對床上羽毛中(zhōng)的螨蟲過敏），從而引發哮喘，症狀在治療之後就消失了。因此Girolamo Cardano的治療顯然取得了巨大(dà)成功，因此也收獲了豐厚的報酬1800枚金币和一(yī)條黃金項鏈。^[1]

盡管他此次治療這位著名病人的哮喘大(dà)獲成功，但在16至17世紀，人們對哮喘的主要認識還是遵循古代的見解：病因是濕冷體(tǐ)液的積累。

至此之後，人類與哮喘疾病的抗争也在持續...

17世紀，印度人通過吸入曼陀羅葉煙霧治療哮喘病；

18世紀曾一(yī)度流行用浸有硝石溶液的哮喘紙(zhǐ)所燃燒産生(shēng)的煙霧吸入治療哮喘；

19世紀澳大(dà)利亞人曾用一(yī)種名叫哮喘草的植物(wù)治療哮喘；還曾有人利用曼陀羅葉制成哮喘粉直接吸入來治療哮喘，這是粉霧劑制劑的雛形；

1900年，首次通過吸入阿托品制劑成功地治療哮喘；

1905年腎上腺素首次被引入到哮喘的治療中(zhōng)，而吸入性皮質類固醇和選擇性β受體(tǐ)激動劑在20世紀60年代得到廣泛應用。

慢(màn)阻肺

雖然哮喘的概念被早早提出，但是另一(yī)大(dà)類嚴重威脅人類的呼吸系統疾病——慢(màn)阻肺，卻是在現代近幾十年才被提出概念，在此之前哮喘和慢(màn)阻肺常常混爲一(yī)談。上世紀50年代人們雖然已經開(kāi)始認識到了慢(màn)阻肺與哮喘的差異，但專家仍将氣道阻塞不可逆的哮喘歸入慢(màn)阻肺。

直到2001年，美國心肺血液研究所和世界衛生(shēng)組織共同發表“全球慢(màn)阻肺防治的創議”（GOLD），創立了慢(màn)阻肺防治史上重要的裏程碑，首次定義慢(màn)阻肺爲肺部“異常炎症反應性”疾病。

[發展]

吸入制劑

在與呼吸系統疾病鬥争的同時，吸入制劑也在逐步發展演變

吸入制劑是怎樣發展而來？

吸入制劑的起源

最早的起源可以追溯到古埃及時代的吸入療法，在古埃及最早記錄藥學知(zhī)識的埃伯斯伯比書(shū)中(zhōng)記載（約公元前1554年），人們将莨菪葉放(fàng)在磚上烤，使其中(zhōng)的莨菪堿汽化，并讓患者吸入。彼時的人們已經會采用吸入療法來治療呼吸困難，但是還沒有固定的吸入裝置。^[2]

公元前460-377年，希波克拉底曾采用一(yī)種壺型裝置，把用醋和有浸泡好的草藥和樹(shù)脂放(fàng)在裝置中(zhōng)加熱産生(shēng)氣霧，“壺蓋上有一(yī)個開(kāi)口，放(fàng)置蘆葦杆，氣霧從杆中(zhōng)冒出來，患者經口吸入。”此後很長一(yī)段時間，人們使用罐子或煙管加熱藥物(wù)産生(shēng)煙霧或蒸汽以供吸入，用于治療哮喘等疾病。

最早的吸入裝置設計圖公開(kāi)發表于1654年，英國醫生(shēng)Christopher Bennet，通過木刻畫的方式設計出了一(yī)款吸入裝置，不過此裝置設計的初衷并不是治療哮喘，而是爲了治療其自身患有的肺結核。

18世紀以後，吸入裝置開(kāi)始被工(gōng)業化生(shēng)産和商(shāng)品化銷售，如像啤酒杯的吸入裝置Mudge inhaler，陶瓷吸入裝置Nelson inhaler等，這些裝置通過産生(shēng)含藥蒸汽供患者吸入以治療呼吸系統疾病。

19世紀，吸入劑被正式列入美國藥品處方集，法國醫生(shēng)陶瑟（Trousseau）在其著作中(zhōng)提到了曼陀羅，那時候除了用煙鬥吸食外(wài)，還将曼陀羅制成煙卷。陶瑟提到的配方中(zhōng)除了曼陀羅，還加了鴉片和颠茄。

而到了20世紀，由于橡膠和玻璃的出現，拉動手柄被橡膠擠壓球所替代，噴霧器材質采用了玻璃，加壓噴霧器變得更加輕便，并且易于操作。至此，吸入裝置作爲醫生(shēng)爲患者進行吸入療法的工(gōng)具，經曆了從沒有特定要求到商(shāng)品化銷售的過程，但還未形成吸入制劑。^[3]

現代吸入制劑的裏程碑

現代吸入制劑的裏程碑可追溯到20世紀50年代。

1956年Riker實驗室（現3M制藥公司）首先開(kāi)發上市了第一(yī)隻藥用壓力定量吸入式氣霧劑——Medihaler-Epi^TM（含腎上腺素）和Medihaler-Iso^TM（含異丙腎上腺素）。将氟利昂（chlorofluorocarbon，CFC）12和CFC114的混合物(wù)作爲抛射劑，與異丙腎上腺素或腎上腺素填充于耐壓噴霧裝置Medinhaler中(zhōng)，利用抛射劑氣化将藥物(wù)分(fēn)散爲氣溶膠以供吸入，該産品于1956年3月獲批上市，開(kāi)創了藥物(wù)配方聯合吸入裝置的藥械組合式pMDI吸入制劑。

在那個時期，壓力定量氣霧器的發明無疑是具有重大(dà)意義的，是一(yī)裏程碑的事件。至此之後不斷有類似産品上市，并進一(yī)步促進了新型吸入器的研發。

1972年Allen&Hanbury公司上市了第一(yī)款吸入激素：倍氯米松，此後多種吸入激素先後上市，并進一(yī)步促進了新型吸入制劑的發展。

1980年，阿斯利康公司上市了一(yī)種新型激素——布地奈德，并采用了一(yī)種新型多劑量幹粉吸入器。^[4]

[吸入制劑]

如今

吸入制劑新階段

如今的吸入制劑的新階段

1990-2022年，吸入制劑治療呼吸系統疾病領域的研究數量持續上升。涉及吸入給藥的劑型及工(gōng)藝設計、吸入藥物(wù)作用機制、吸入療法用于呼吸系統疾病的特殊人群等多個研究熱點。

現代吸入制劑的主要種類有壓力定量吸入氣霧劑（pMDI）、幹粉吸入劑（DPI）和霧化吸入劑等。随着我(wǒ)(wǒ)國呼吸系統疾病的發病率增長，以及國家相關政策的支持，國内吸入劑市場也迎來新的發展。

吸入試劑需求大(dà)

1、中(zhōng)國哮喘患者疾病負擔重，2019年《柳葉刀》研究顯示，我(wǒ)(wǒ)國成人哮喘患病總人數達4570萬，成人COPD患病總人數近1億人次，同時我(wǒ)(wǒ)國診斷率及控制率遠低于美國。

而吸入制劑是治療哮喘的首選劑型，在嚴峻的診療形勢之下(xià)，患者的診療需求加大(dà)，促進國内吸入制劑行業發展，并且未來有持續發展的空間。

2、COPD随着年齡的增長患病率提升，據中(zhōng)國成人肺部健康（China pulmonary health，CPH）研究顯示，我(wǒ)(wǒ)國慢(màn)阻肺患者患病率爲8.6%，20歲以上成人哮喘患者患病率爲4.2%。我(wǒ)(wǒ)國尚缺乏大(dà)型支氣管擴張症流行病學研究結果^[5]。2013年的初步調查顯示，我(wǒ)(wǒ)國40歲以上居民支氣管擴張症患病率高達1.2%。^[6]

随着COPD患病率的不斷上升，吸入制劑将會受到越來越多的關注，如吸入長效支氣管舒張劑可廣泛用于慢(màn)阻肺穩定期的治療，對于預防慢(màn)阻肺急性加重有明确的作用。噻托溴铵長期治療可以降低慢(màn)阻肺急性加重的發生(shēng)率。新型LAMA包括格隆溴铵等藥物(wù)，格隆溴铵是一(yī)種強有力的選擇性M3 受體(tǐ)阻斷劑，能産生(shēng)更持久的支氣管保護和支氣管擴張作用，起效迅速，支氣管擴張作用持續 24 h 以上，可以降低慢(màn)阻肺患者34%的中(zhōng)度到重度的急性加重^[7]，目前也受到越來越廣泛的應用。

發病患者增加将擴大(dà)對吸入制劑行業潛在使用人群，因此驅動了吸入制劑行業的發展。

國内外(wài)的差距

當前，我(wǒ)(wǒ)國慢(màn)性呼吸系統疾病患者使用的吸入藥物(wù)仍以進口爲主，國産吸入制劑的占比低。

在一(yī)份2020年1月公布的關于吸入制劑的市場調研顯示，2018年我(wǒ)(wǒ)國醫院慢(màn)性呼吸系統疾病患者使用國産吸入制劑的比例爲6.61%，使用進口吸入制劑占比爲93.39%。而導緻這一(yī)現象的主要原因是吸入制劑研發技術壁壘高，産業化難度大(dà)，審批标準嚴格。如今，我(wǒ)(wǒ)國通過一(yī)系列政策對國産藥品創新和醫療器械國産化提供支持，将有助于促進吸入制劑的國産化研發。^[5]

政策助力

2020年12月，CDE發布的《經口吸入制劑仿制藥生(shēng)物(wù)等效性研究指導原則》，提出在仿制藥研發時進行的藥學和人體(tǐ)生(shēng)物(wù)等效性研究方法，爲吸入制劑的仿制研發提供了技術指導和清晰的審評标準，在政策方面助力國産吸入制劑仿制藥的研發，說明我(wǒ)(wǒ)國評價體(tǐ)系在逐漸趨于完善。

今日吸入制劑面臨的較高技術壁壘是什麽？

在研發階段

藥物(wù)在肺部的沉積率是影響藥物(wù)療效的關鍵因素。肺部沉積率受多種因素的影響，包括藥物(wù)粒子性質（粒徑、粒徑分(fēn)布、藥物(wù)分(fēn)散狀态）、載體(tǐ)、設備、外(wài)界環境等因素。此外(wài)，對藥械的聯動性、裝置的性能、結構設計、質量控制等方面要求很高。

在臨床階段

臨床試驗難度大(dà)

吸入制劑首先被遞送到作用部位，而後進入體(tǐ)循環，同時還通過其他部位如口、咽、胃腸道等進入體(tǐ)循環，藥代動力學和局部遞藥等效性之間關系複雜(zá)。

同時吸入制劑在臨床研究階段對患者操作上的要求較高，如果患者操作可控性差，容易對藥效造成較大(dà)影響，因此難度較大(dà)。

由于吸入制劑的特點，體(tǐ)外(wài)研究所得的生(shēng)物(wù)等效性證據較穩定且對幹制劑之間的差異敏感，因此，體(tǐ)外(wài)研究對于吸入制劑生(shēng)物(wù)等效性的判斷具有至關重要的作用。在 EMA 指南(nán)中(zhōng)體(tǐ)外(wài)測試結果可單獨作爲生(shēng)物(wù)等效性判斷的依據。在其他國家，當無法進行體(tǐ)内藥動學或藥效學研究時，體(tǐ)外(wài)測試結果也可作爲生(shēng)物(wù)等效的一(yī)個重要附加證據。

體(tǐ)外(wài)研究不僅需要評估受試及參比制劑成分(fēn)及裝置的相似性，還需要進行藥物(wù)遞送劑量和空氣動力學粒徑分(fēn)布的比較研究。因爲這些因素都會影響藥物(wù)的空氣動力學性能，從而影響藥物(wù)在肺部的沉積量，進而影響藥物(wù)的臨床療效。^[8]

在産業化階段

由于吸入制劑給藥量小(xiǎo)（在微克級别），批量化生(shēng)産過程中(zhōng)很容易出現不穩定的現象，因此難以線性放(fàng)大(dà)生(shēng)産。

吸入制劑目前的市場前景如何？

國際情況

根據公開(kāi)資(zī)料，2013年—2019年，全球吸入制劑市場規模維持5.4%的增速，2019年全球市場規模增至480億美元。其中(zhōng)，美國爲使用吸入藥物(wù)治療最多的國家，占全球用藥比例達56%；中(zhōng)國排名第二，6年間複合增長率高達20%；其次爲巴西和印度，增速分(fēn)别達到15%和14%。^[9]

國内情況

2019年健康元推出的複方異丙托溴铵溶液成爲中(zhōng)國呼吸吸入制劑首個仿制藥品，打破跨國企業的壟斷局面，标志(zhì)着中(zhōng)國呼吸吸入制劑行業進入新的階段。目前中(zhōng)國呼吸吸入制劑行業市場規模穩健增長，而今随着呼吸吸入療法已經成爲臨床上治療哮喘與COPD的首選療法，中(zhōng)國呼吸吸入制劑滲透率逐步提高，未來吸入制劑的市場規模将進一(yī)步擴大(dà)。[9]