近幾年在國家政策引導、治療需求的增長與升級、患者支付能力持續提高及創新制劑技術奮起追趕等有利因素驅動下(xià)，我(wǒ)(wǒ)國改良型新藥市場發展勢頭強勁。改良型新藥被認爲符合我(wǒ)(wǒ)國醫藥企業轉型升級的方向，吸引了不少企業切入。

爲什麽要做改良型新藥？對于原研廠商(shāng)而言，可以應對專利懸崖，延長産品生(shēng)命周期。對仿藥企業而言，可以逐步從首仿藥物(wù)到改良型新藥的研發，不斷提升創新能力。

改良型新藥是在原有藥物(wù)基礎上進行改進，有一(yī)定臨床基礎，大(dà)部分(fēn)産品不需要進行完整臨床試驗，相較于原有藥品，在增強藥效、降低副作用、提高患者的服藥依從性等方面可具備明顯的臨床優勢。

改良型新藥在我(wǒ)(wǒ)國屬于注冊分(fēn)類第2類，要求境内外(wài)均未上市，是在已知(zhī)活性成分(fēn)的基礎上，對其結構、劑型、處方工(gōng)藝、給藥途徑、适應症等進行優化，且具有明顯臨床優勢的藥品。

在美國，改良型新藥的注冊途徑可以是505(b)(1)，也可以是505(b)(2)，區别在于新藥申請（NDA）是否基于申請人自己的研究數據。

505(b)(1)申請指的是支持NDA的數據來自于申請人自己開(kāi)展的研究或者獲得使用許可的申請，通常适用于第1類新分(fēn)子實體(tǐ)的NDA，也适用于在上市産品的基礎上進行改變的申請（不包括仿制藥）。505(b)(2)申請指支持NDA的數據不是全部由申請人自行研究獲得，而是一(yī)部分(fēn)引用了公開(kāi)發表的文獻或者FDA已批準新藥的NDA中(zhōng)的研究内容，并且未獲得引用許可的申請。

因此，美國的505(b)(2)并不完全等同于中(zhōng)國的改良型新藥，除了我(wǒ)(wǒ)國注冊分(fēn)類2類申報中(zhōng)已經包含的可申報類型，505(b)(2)申請還包括複方中(zhōng)的活性成分(fēn)被取代爲未被批準活性成分(fēn)的申請、處方藥到非處方藥（OTC）的申請、與OTC專著（21 CFR 330.11）描述不同的藥品申請等情形。

 

1.美國505(b)(2)新藥

美國505(b)(2)新藥審批概況

505(b)(2)是基于對已批準藥物(wù)的改良和新發現而進行的新藥申請。通過美國505b2途徑批準的藥物(wù)2017/2018年達到峰值，而後數量回落但保持高位。類别新組方或新生(shēng)産廠家、新劑型、新複方是排名最高的三種類型，2016-2021年平均占比分(fēn)别爲45.4%、23.7%、11.3%。

2016-2021年各活性成分(fēn)505(b)(2)批準排行

505(b)(2) 相比較505(b)(1) 而言，減少了重複試驗，研發投入大(dà)幅下(xià)降、研發時間大(dà)幅縮短；505(b)(2) VS) 505(b)(j)市場獨占期長，相應的回報率高。

505(b)(1) VS 505(b)(2) VS 505(b)(j)

美國505(b)(2)新藥申請的機會：相對于創新新藥臨床成功率更高、難度低、投入成本更少，是中(zhōng)國藥企進入美國市場的較好選擇；并且專利保護到位；同時，美國市場大(dà)，定價高，通過中(zhōng)美雙報可以獲得更大(dà)市場份額，以及申報及評審較爲成熟。

當然，也存在很多挑戰，比如對臨床試驗、研發和生(shēng)産的要求高，申報費(fèi)用高，約150-300萬美元，面臨市場推廣的壓力，以及侵權風險大(dà)等。

 

2.中(zhōng)國化學改良型新藥

2018年化學改良型新藥評審數量急劇增加，增長率爲296%；2017-2021年2.1類藥物(wù)的複合增長率爲49.53%，2.2類藥物(wù)的複合增長率爲133%，2.3類藥物(wù)的複合增長率爲44.83%，2.4類藥物(wù)的複合增長率爲110.6%。

目前化學改良型新藥處于臨床階段的項目，2.1類占比8%、2.2類占比58%、2.3類占比9%、2.4類占比20%；2.1類和2.3類藥物(wù)占比最低。

中(zhōng)國化學改良型新藥在研藥物(wù)注冊分(fēn)類

其中(zhōng)，處于臨床階段的藥物(wù)中(zhōng)，抗腫瘤及免疫調節藥、神經系統用藥、消化系統與代謝藥占比最高，分(fēn)别爲18%、18%、10%。

 

3.中(zhōng)國改良型新藥分(fēn)類

2.1類，是含有用拆分(fēn)或合成等方法制得的已知(zhī)活性成分(fēn)的光學異構體(tǐ)，或對已知(zhī)活性成分(fēn)成鹽（或包含氫鍵或配位健的鹽），或改變已知(zhī)鹽類活性成分(fēn)的酸根，堿基或金屬元素，或形成其他共價鍵衍生(shēng)物(wù)（如絡合物(wù)、整合物(wù)或包含物(wù)），且具有明顯臨床優勢的原料藥及其制劑。

新監測期爲3年，特點及趨勢是實際操作難度高，2.1類改結構較難篩選出合适的活性成分(fēn)，需要藥物(wù)活性成分(fēn)本身與異構體(tǐ)在藥效或毒副反應方面存在差異并通過臨床試驗證實優勢，預計提升安全性方面的熱度較高。

典型藥物(wù)有奧美拉唑，其在美國上市時，獲得了超過50億美元的年銷售業績，爲了延長藥物(wù)生(shēng)命周期，阿斯利康開(kāi)發了埃索美拉唑，上市後又(yòu)獲得了50多億美元的年銷售額。

2.2類，是含有已知(zhī)活性成分(fēn)的新制劑（包含新的給藥系統），新處方工(gōng)藝，新給藥途徑，且具有明顯臨床優勢的制劑。新監測期爲4年，特點及趨勢是隻需要通過生(shēng)物(wù)等效性試驗證明其藥動學一(yī)緻，門檻低，預計提高依從性（特别是方便老年、兒童等特殊患者服用）的研發熱度較高。

典型藥物(wù)有白(bái)蛋白(bái)紫杉醇，其改善了藥物(wù)遞送方式，利用白(bái)蛋白(bái)作爲納米載體(tǐ)來承載紫杉醇，減少了不良反應，實現了對傳統紫杉醇藥物(wù)的替代。

2.3類，是含有已知(zhī)活性成分(fēn)的新複方制劑，且具有明顯臨床優勢。新監測期爲4年，特點及趨勢是面臨制劑工(gōng)藝技術壁壘高、雜(zá)質成分(fēn)分(fēn)析難，需大(dà)規模臨床試驗證明其安全性和有效性。典型藥物(wù)有缬沙坦氨氯地平、奈韋拉平齊多拉米雙夫定、恩格列淨二甲雙胍。

2.4類，是含有已知(zhī)活性成分(fēn)的新适應症的制劑。新監測期爲3年，主要藥物(wù)是抗腫瘤藥物(wù)新加适應症。

 

4.中(zhōng)國改良型新藥臨床指導原則解析

（1）有效性：通過改良已上市藥品，在境内已上市獲批的适應症中(zhōng)提高有效性；改良後藥品用于境内已上市藥品未獲批的适應症，與标準治療或通過安慰劑對照試驗确證臨床獲益。

當與被改良的已上市藥品目标适應症相同時，原則應采用以境内已上市藥品爲對照，逐步證實優效的臨床研發策略；不能接受等效或非劣的設計與結果，需要做非臨床藥效學模型等早期探索性試驗，以及随機、與境内已上市藥品陽性對照、優效設計的Ⅲ期确證性試驗，整體(tǐ)項目成本較高。

當與被改良的已上市藥品目标适應症不同時，部分(fēn)化藥改良新藥具備探索新适應症的潛力，如通過優化結構、劑型或改變給藥方式等途徑開(kāi)發新适應症；可借鑒已上市藥品的臨床試驗數據，對結構或靶點已知(zhī)的毒性進行風險控制，适當簡化早期劑量探索試驗。

（2）安全性：通常與境内已上市藥品對比，在不降低療效、不增加新的重要安全性風險的前提下(xià)，取得了具有臨床意義的安全性，且優勢顯著。

首先應明确待改善的不良反應的藥物(wù)相關機制；通常需開(kāi)展确證性試驗，以證實在有效性未降低的情況下(xià)，化學改良新藥顯著降低了重要的安全性風險。可以接受有效性爲非劣的研究設計。

優化具有明确不良反應的 API 結構時，對于API結構進行優化的改良型新藥須按照創新藥的研發思路，循序漸進開(kāi)展臨床試驗；應分(fēn)析與待改善不良反應相關的藥效學指标或代謝産物(wù)等；建議依據前期探索性試驗的有效性結果考慮确證性試驗的總體(tǐ)設計。

API 結構以外(wài)的改良途徑，通過改變API結構以外(wài)的優化途徑改善安全性，如優化處方工(gōng)藝、改變劑型和用法等方式；如優化劑型或給藥方式，通常須開(kāi)展PK對比試驗，随後開(kāi)展随機對照臨床試驗确證PK的改善是否具有臨床獲益。

（3）依從性：在不影響化藥安全有效性的前提下(xià)，通過改良提高患者用藥的依從性和方便性。

比如改變給藥途徑，如靜脈注射劑改爲其他劑型以方便患者給藥并/或能夠提高局部藥物(wù)濃度；普通劑型改爲緩釋控長效制劑以延長給藥間隔；爲特殊患者群體(tǐ)研發的特殊制劑。

評審要求；若改良後新藥與原藥品相比，PK行爲發生(shēng)了變化，需首先通過PK研究，探索合理的劑量與給藥間隔，之後再開(kāi)展随機對照臨床試驗驗證在保持不劣于被改藥品的有效性和安全性前提下(xià)，提高患者用藥依從性。針對避免特定患者用藥困難等特殊制劑的化藥改良新藥，臨床獲益是明确的，可在設計改良新制劑前，與藥品審評中(zhōng)心溝通。

而顯著臨床優勢的研究來源，包括大(dà)量的閱讀文獻；從臨床實際出發，改善臨床表現；以及從研發産品技術出發，考慮技術可能性。