爲鼓勵新藥創制，嚴格審評審批，提高藥品質量，促進産業升級。原CFDA于2016年3月發布了《化學藥品注冊分(fēn)類改革工(gōng)作方案》，對化學藥品注冊分(fēn)類進行改革，重新定義“新藥”，并将其進一(yī)步分(fēn)爲1類新藥（創新藥）和2類新藥（改良型新藥）。

 

在開(kāi)發新靶點越來越難、仿制藥競争越來越大(dà)的情況下(xià)，對于無法承擔創新轉型的仿制藥企業，改良型新藥正在成爲一(yī)個比較優勢的選擇。

 

一(yī)、改良型新藥研發流程和特點

 

改良型新藥是指在已知(zhī)活性成分(fēn)的基礎上，對其結構、劑型、處方工(gōng)藝、給藥途徑、适應症等進行優化，且具有明顯臨床優勢，境内外(wài)均未上市的藥物(wù)，注冊分(fēn)類爲2類。 改良型新藥是對已知(zhī)活性成分(fēn)的上市藥品進行優化，被改良藥品的結合靶點、作用機制、藥效學數據、藥動學數據、有效性證據和安全性特征均較爲明确。

因此，化藥改良新藥的臨床研發可借鑒已上市藥品的臨床開(kāi)發經驗，立足于明确的臨床需求——如現有已上市藥品療效待提高、毒性待改善或給藥方式待優化等，進行優化；開(kāi)展必要的臨床試驗，通常在臨床試驗中(zhōng)對臨床優勢進行概念驗證，并最終确證。

 

二、 國内外(wài)制藥格局

 

國際制藥巨頭模式成熟，新型制劑平台企業近年快速發展。龍頭企業原研産品的叠代從産品即将上市就開(kāi)始布局，從而延長公司專利藥的生(shēng)命周期。爲了縮短研發周期，尋找最佳的給藥途徑，專利藥企業通常采用“合作研發”的模式，即與第三類新型制劑技術型企業合作開(kāi)發産品，例如Biovail、Nektar等，它們擁有領先的技術水平，是專利藥企業理想的合作夥伴。

 

涉足2類新藥企業較少，規模型藥企與藥物(wù)釋放(fàng)系統（DDS）平台共求發展。國内2類新藥屬于起步階段，市場上涉足企業較少且較爲分(fēn)散。與美國類似，我(wǒ)(wǒ)國2類新藥企業也可分(fēn)爲兩類：一(yī)類爲具有一(yī)定規模的創新藥企業，以綠葉、科倫爲代表；另一(yī)類爲新型藥物(wù)DDS平台公司，以越洋醫藥、科信必成等企業爲代表。

 

三、國内外(wài)改良型新藥獲批概況

 

1、國内改良型新藥發展進程加快截至2021年3月底，CDE一(yī)共公布了787個2類化學藥改良型新藥受理号，其中(zhōng)2.4類（新适應症）受理号最多，占比達到近60%，其次是2.2類（新劑型），2.1類（改晶型）和2.3類（新複方制劑）最少。

 

改良型新藥與仿制藥相比，無論是結構改良、劑型改良、新複方制劑或者新适應症，都有一(yī)定技術或專利壁壘，但是改良型新藥相較仿制藥有3~4年的監測期，生(shēng)命周期明顯拉長，回報率也顯著提升，因此近幾年國内發展進程逐步加快。 

 

2、國外(wài)505b（2）申請獲批産品數量不斷攀升近10年美國通過505(b)(2)申請獲批的産品快速增加，2017年環比增長40%，2019年申請獲批的産品達64個。505b(2)途徑申報的新藥漸成研發主力，改良型新藥已成新藥研發大(dà)勢。 

 

四、熱門的新型制劑平台分(fēn)類

 

釋藥系統的創新實際上離(lí)不開(kāi)制劑技術、藥用輔料、給藥裝置、制劑設備、檢測設備和包裝材料的創新，涉及多學科，我(wǒ)(wǒ)國除了一(yī)些追蹤式創新外(wài)(例如冷凍幹燥型口崩片)，在制劑技術創新方面總體(tǐ)上相比國外(wài)水平存在較大(dà)的差距。

 

基于我(wǒ)(wǒ)國與國際藥劑研發水平的差距，近些年我(wǒ)(wǒ)國重點加強了對滲透泵、微孔膜、長效緩釋、靶向、定時脈沖等國際先進劑型及相關輔料研究。1995年我(wǒ)(wǒ)國藥物(wù)制劑國家工(gōng)程研究中(zhōng)心創建，率先在國内建立了多個新型制劑技術平台，例如激光打孔滲透泵控釋片、緩釋微粒、緩釋混懸劑、生(shēng)物(wù)黏附制劑、經皮給藥制劑、長效注射微球、注射用脂質體(tǐ)等技術平台，并設計制造了相應的設備和生(shēng)産線。

 

五、中(zhōng)國改良型新藥的特點和問題

 

1、改劑型、新适應症成爲主流

 

2.2 類改良型新藥主要針對新劑型、新工(gōng)藝等改進，不改變藥物(wù)的藥理活性，主要通過劑型的優勢體(tǐ)現産品的臨床優勢，因此相對較爲簡單，且具有很明确的研發目标。同時因爲活性成分(fēn)未改變，很多改進不需要做大(dà)型臨床驗證，隻需要通過 BE 試驗證明其藥動學一(yī)緻即可。在成本方面要小(xiǎo)得多，這也符合我(wǒ)(wǒ)國目前企業的特點，所以申報數量呈逐年增多的趨勢。

 

2.4 類改良型新藥是新适應症的申報，國外(wài)申報數量較多，就目前申報的藥品種類來分(fēn)析，主要集中(zhōng)在腫瘤這一(yī)塊，進口注冊基本上被輝瑞、禮來、諾華、阿斯利康、勃林格殷格翰等這些跨國大(dà)公司占據。這主要是因爲新出的抗腫瘤藥物(wù)的适應症隻會有條件批準某一(yī)種腫瘤，随着研究的更加深入和治療時間越來越長後，發現對其他腫瘤也有效，又(yòu)會再次申報，故出現這樣的局面，國内的情況也是一(yī)樣的。

 

2、2.1 類和 2.3 類研發熱度較低

 

總覽國内改良型申報數據發現，2.1 類和 2.3 類改良型新藥申報較少，主要是由于目前國内的藥企普遍偏小(xiǎo)，研發實力不強，隻有極少數藥企具有開(kāi)發這類新藥的能力，其次這兩類新藥必然會做大(dà)型臨床研究以證明其療效，研發時間長、風險相對較大(dà)

 

六、國内外(wài)代表性企業和技術平台

 

1、國外(wài)費(fèi)森(sēn)尤斯集團是一(yī)家提供透析、輸液和臨床營養治療産品，醫院與家庭醫療護理以及配套服務的醫療公司，集團總部位于德國巴登洪堡。業務包括五大(dà)分(fēn)支，分(fēn)别是Fresenius Medical Care（透析設備和産品）、Fresenius Kabi（輸液治療和臨床營養）、Fresenius Helios（醫院集團）、Fresenius Vamed（全球醫療保健項目設計、建設與運營管理）、Fresenius Biotech（基因治療、移植和再生(shēng)藥物(wù)研發）。

 

費(fèi)森(sēn)尤斯醫療是透析産品和透析服務方面的優秀企業，也是一(yī)家爲重症和慢(màn)性病患者提供臨床營養和液體(tǐ)治療的跨國公司。所從事的領域，歐洲市場居首位，在亞太和拉丁美洲市場也有重要位置。

 

近年，費(fèi)森(sēn)尤斯獲批的505(b)(2)均爲注射劑，品種包括甲硫新斯的明注射液、阿加曲班注射液、鹽酸莫西沙星注射液、注射用鹽酸高血糖素、對乙酰氨基酚注射液、注射用硼替佐米、注射用醋酸卡泊芬淨、注射用替加環素、鹽酸帕洛諾司瓊注射液、葡萄糖酸鈣注射液、氟維司群注射液等。

 

2、國内

 

綠葉制藥集團有限公司是一(yī)家以研發爲基礎的新型制藥企業，通過幾個關鍵并購，目前形成了腫瘤、心血管及消化代謝藥物(wù)三大(dà)業務闆塊，并擁有5個研發平台、4項核心技術。其長效及緩釋技術平台，可以針對臨床需求制定藥物(wù)的釋放(fàng)速度和周期，減低給藥頻(pín)率，均勻釋放(fàng)藥物(wù)，提高療效，降低副作用，其特有的微球技術可以使藥物(wù)以溶解或分(fēn)散的形式包埋于生(shēng)物(wù)可降解聚合物(wù)基質微粒中(zhōng)，透過皮下(xià)或肌肉注射實現2周、4周、8周或更長時間的藥物(wù)釋放(fàng)，保持長效、穩定的藥物(wù)濃度，充分(fēn)提高療效，降低副作用，打破了歐美等發達國家對此技術的壟斷。

 

海外(wài)布局：綠葉制藥是最早在國際市場進行臨床試驗的中(zhōng)國制藥公司之一(yī)。目前在中(zhōng)樞神經系統領域，公司已有4個創新制劑在美國、歐洲、日本等地區開(kāi)展注冊及臨床研究，并取得突破性進展。

 

國内布局：綠葉制藥在國内擁有9個處于不同開(kāi)發階段的主要改良型新藥在研産品，包括3個抗腫瘤藥物(wù)、6個中(zhōng)樞神經系統藥物(wù)。

 

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